Cercetătorii descoperă semnături genice comune care dezvăluie modul în care îmbătrânesc mamiferele
Un studiu amplu realizat pe patru specii de mamifere arată că procesul de îmbătrânire lasă o amprentă moleculară comună, deschizând noi căi pentru măsurarea declinului biologic, compararea intervențiilor și descoperirea căilor care pot influența o viață mai sănătoasă.
Într-o cercetare recentă publicată în revista Nature, o echipă internațională de cercetători a identificat semnături transcriptomice universale ale îmbătrânirii și mortalității în rândul speciilor de mamifere, dezvoltând ceasuri moleculare capabile să prezică durata de viață, asociațiile cu boli cronice și rezultatele umane, precum și markeri transcriptomici ai îmbătrânirii biologice.
Pe măsură ce populațiile îmbătrânesc, afecțiunile asociate vârstei, cum ar fi demența, patologiile cardiovasculare și tulburările metabolice, au fost identificate ca fiind o povară semnificativă pentru sănătate. Cercetătorii au descoperit că activitatea genelor se modifică pe măsură ce organismele îmbătrânesc, dar multe dintre marcajele biologice existente se concentrează doar pe anumite țesuturi sau specii.
Ceasurile moleculare anterioare, stabilite prin metilarea acidului dezoxiribonucleic (ADN), erau, de asemenea, greu de interpretat dintr-o perspectivă biologică. Prin explorarea modului în care activitatea genelor asociate cu îmbătrânirea variază în funcție de organ și specie, oamenii de știință ar putea dezvolta terapii care să întârzie bolile, să îmbunătățească durata de viață și să avanseze îmbătrânirea sănătoasă.
Cercetătorii au analizat peste 11.000 de transcriptome din oameni, șoareci, șobolani și macaque cu crabi pentru a identifica tipare moleculare comune asociate cu îmbătrânirea și mortalitatea. Studiul a combinat seturi de date disponibile public cu date de secvențiere a ARN-ului generat recent de la șoareci UM-HET3 genetic diversificați, expuși la 20 de tratamente din programul de testare a intervențiilor farmacologice, inclusiv rapamicină, canagliflozin, captopril, 17α-estradiol și rapamicină plus acarbose.
Au fost incluse și alte modele care modifică durata de viață, cum ar fi restricția calorică și dietele bogate în grăsimi, prin intermediul seturilor de date agregate mai largi. Cercetătorii au utilizat modele de supraviețuire Gompertz pentru a estima mortalitatea și durata de viață din datele de supraviețuire, ținând cont de cohortă, sex, locație, tulpină și intervenție, în loc să folosească tipul de țesut drept singur predictor de supraviețuire.
În plus, au utilizat metode de învățare automată (inclusiv regresia elastică și regresia Bayesian ridge) pentru a genera ceasuri transcriptomice care estimează vârsta cronologică, vârsta normalizată, vârsta transcriptomică și riscul de mortalitate. La final, au efectuat teste de validare leave-one-tissue-out și leave-one-dataset-out pentru a asigura că modelele lor erau precise în diferite tipuri de organe și seturi de date.
Seturi de date de secvențiere a ARN-ului la celulă unică (scRNA-seq) și ARN-nucleu unic (snRNA-seq) au fost analizate pentru a determina dacă semnalele de îmbătrânire erau prezente în mod constant în tipuri specifice de celule. Pentru a înțelege mai bine cum alți factori biologici afectează schimbările moleculare legate de îmbătrânire, cercetătorii au examinat stimuli endogeni și exogeni, inclusiv stresul inflamator, restricția calorică și modelul de șoarece Klotho knockout.
Prin identificarea markerilor transcriptomici extrem de conservați ai îmbătrânirii în rândul mamiferelor, studiul a descoperit modele similare de exprimare genică asociate cu îmbătrânirea în șoareci, șobolani, macaque și oameni. Genele implicate în căile inflamatorii, activarea imună și stresul celular au arătat o exprimare crescută odată cu înaintarea în vârstă, în timp ce genele implicate în producția de energie mitocondrială, vindecarea rănilor și căile matricei extracelulare tindeau să scadă.
Cercetătorii au creat ceasuri transcriptomice de îmbătrânire și mortalitate care estimează cu precizie vârsta cronologică, vârsta transcriptomică și riscul de mortalitate în diverse țesuturi și specii. Ceasurile de îmbătrânire transcriptomică au prezis cu exactitate vârsta cronologică, fiind validate prin multiple metode și putând evalua atât efectele pozitive, cât și pe cele negative asupra proceselor de îmbătrânire.
Tratamentul care extinde durata de viață, cum ar fi restricția calorică și rapamicina, a redus vârsta transcriptomică, în timp ce condițiile progeroid, dietele bogate în grăsimi și stresul inflamator au accelerat îmbătrânirea moleculară. Ceasurile de mortalitate au depășit măsurătorile tradiționale ale vârstei cronologice, deoarece au surprins deteriorarea moleculară legată de riscul de mortalitate, mai degrabă decât simpla trecere a timpului.
Cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că îmbătrânirea afectează funcția celulară în multe țesuturi. Celulele imune, celulele endoteliale, hepatocitele (celulele hepatice), celulele stem și celulele asociate mușchilor au arătat schimbări asociate cu îmbătrânirea în căile moleculare prin analiza la celulă unică.
În ceea ce privește factorii care determină schimbările moleculare asociate cu îmbătrânirea, inflamația a fost identificată ca fiind un factor important. Cercetătorii au descoperit că căile de semnalizare cheie, cum ar fi interferonul, factorul de necroză tumorală, interleukina și semnalizarea p53, au devenit din ce în ce mai active odată cu înaintarea în vârstă și erau asociate cu un risc crescut de mortalitate.
În plus, mai multe procese celulare asociate cu fosforilarea oxidativă, producția de proteine mitocondriale, metabolismul lipidic și respirația celulară au arătat o activitate redusă pe măsură ce organismul îmbătrânea. Investigatori au identificat, de asemenea, rețele modulare compuse din gene care contribuie la procesul de îmbătrânire. Unele dintre aceste module erau dominate de gene de răspuns imun și inflamator; restul reflectau în principal gene care reglează cromatina, activitatea mitocondrială, organizarea matricei extracelulare sau metabolismul.
Experimentul cu șoarecii Klotho-knockout a arătat, de asemenea, o legătură între metabolism și îmbătrânire. Șoarecii au prezentat o îmbătrânire moleculară accelerată, în special în țesuturile rinichilor și mușchilor. Exprimarea genelor implicate în respirația mitocondrială și metabolismul energetic a fost suprimată, în timp ce genele asociate cu senescența, cum ar fi inhibitorul kinazei dependente de ciclină 1A, au fost semnificativ upregulate.
Interesant este că căile bazate pe inflamație nu au
