Cercetătorii de la Yale utilizează pești-zebră pentru a descoperi tratamente precise pentru autism
În ultimele decenii, peștele-zebră a devenit unul dintre cele mai valoroase organisme model în cercetarea științifică. Datorită asemănărilor genetice cu oamenii, acești pești tropicali mici au ajutat cercetătorii să descopere secretele unor boli, de la distrofia musculară la melanom.
Acum, cercetătorii de la Yale speră ca peștele-zebră să contribuie și la înțelegerea tulburării de spectru autist.
Un nou studiu realizat de o echipă de cercetare a generat o bază de date cu 520 de medicamente aprobate de U.S. Food and Drug Administration (FDA) și efectele acestora asupra comportamentului larvelor de pești-zebră. Echipa a folosit această bază de date pentru a identifica medicamente candidate care pot inversa comportamentele afectate la peștii-zebră cu mutații în genele asociate riscului de autism.
Cercetătorii afirmă că aceste medicamente candidate ar putea reprezenta ținte pentru persoanele care poartă mutații în gene specifice de risc pentru autism.
Autismul este o tulburare extrem de heterogenă atât din punct de vedere clinic, cât și genetic, ceea ce îngreunează identificarea medicamentelor candidate, iar multe dintre noile medicamente investigate nu se dovedesc eficiente în studiile clinice.
Ellen J. Hoffman, profesor asociat la Yale Child Study Center din cadrul Yale School of Medicine, și autor principal al studiului, a declarat: „Studiul nostru subliniază importanța stratificării sau subgrupării genelor de risc pentru autism pentru a identifica medicamente candidate folosind o abordare bazată pe medicina de precizie.”
Studiul este publicat în revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Cercetătorii au identificat peste 100 de gene puternic asociate cu autismul. Studiile au arătat că aceste gene influențează procesele biologice fundamentale din creierul în dezvoltare, precum comunicarea neuronală și reglarea expresiei altor gene. Totuși, cercetătorii s-au confruntat cu dificultăți în identificarea medicamentelor farmacologice legate de autism, din cauza înțelegerii limitate a biologiei subiacente a autismului și a heterogenității clinice și genetice considerabile.
Peștii-zebră oferă multe avantaje pentru studierea funcției genelor de risc pentru autism în creierul în dezvoltare și pentru identificarea de noi medicamente candidate. Aceștia au un profil genetic remarcabil de similar cu cel al oamenilor. De asemenea, este ușor să fie manipulați genetic, ceea ce permite perturbarea funcției mai multor gene de risc simultan; produc un număr mare de descendenți și larvele de pești-zebră sunt ușor de utilizat în laborator, ceea ce le face potrivite pentru screeninguri farmacologice la scară largă.
În cercetările anterioare, Hoffman și colegii săi au identificat modul în care perturbarea a 10 gene diferite asociate cu riscul de autism în pești-zebră a afectat comportamentele de somn și procesare senzorială. În noul studiu, ei și-au propus să folosească aceste „amprente comportamentale” pentru a prezice și testa medicamente specifice care „rescape” sau inversează comportamentele deregulate la peștii-zebră purtători de mutații în genele de risc pentru autism.
Echipa de cercetare a început prin a examina un total de 774 de medicamente aprobate de FDA, folosind teste automate ale comportamentelor de somn și procesare senzorială în larvele de pești-zebră „wild-type” care nu au mutații. Folosind modele statistice, au generat o bază de date cu 520 de medicamente care nu erau toxice și care aveau efecte semnificative asupra comportamentului peștilor-zebră.
Apoi, au comparat amprentele comportamentale ale peștilor-zebră cu mutații în genele de risc pentru autism cu amprentele comportamentale ale medicamentelor, folosind o metodă numită profilare farmacologică comportamentală. Aceasta le-a permis să identifice și să examineze medicamente candidate care ar putea rescapa sau inversa comportamentele deregulate în peștii-zebră purtători de mutații în două gene de risc pentru autism, SCN2A și DYRK1A.
Prin metodele lor, cercetătorii au dezvăluit trei concluzii principale. În primul rând, au identificat medicamente candidate care rescape comportamentele deregulate de somn și procesare senzorială asociate cu genele de risc pentru autism. Aceste medicamente candidate au arătat că sunt implicate căi centrale relevante pentru aceste gene de risc, inclusiv estrogeni, microtubuli, mitocondrii și metabolismul lipidic.
În al doilea rând, au descoperit că medicamentul levocarnitină – care transportă acizii grași cu lanț lung în mitocondrii – este un medicament de top pentru rescarea a două gene, SCN2A și DYRK1A, demonstrând că rescape comportamentele deregulate, căile metabolice lipidice și diferențele regionale în activitatea de bază a creierului în pești-zebră. De asemenea, au observat că levocarnitina rescape deficitele de activitate neuronală în neuronii glutamatergici (excitatori) derivate din celule stem pluripotente umane (hPSC) care poartă mutații în aceste gene.
În al treilea rând, pe baza informațiilor despre cele 520 de medicamente aprobate de FDA, cercetătorii au generat o bază de date care poate fi utilizată pentru a identifica noi medicamente candidate relevante pentru genele de risc pentru autism. De asemenea, au creat un site web open-source, căutabil, cu profilele comportamentale ale tuturor celor 774 de medicamente examinate, sperând să faciliteze descoperirea de medicamente prin diferite sisteme și platforme.
„Descoperirile noastre pun bazele pentru investigarea acestor mecanisme ale medicamentelor ca ținte potențiale pentru persoanele care poartă mutații în gene selectate de risc pentru autism”, a afirmat Hoffman. „Putem folosi abordarea noastră de screening farmacologic comportamental pentru a identifica noi medicamente candidate pentru un număr tot mai mare de gene de risc pentru autism.”
Echipa de cercetare îi include pe co-autorul senior Zuoheng Anita Wang, profesor de biostatistică la Yale School of Public Health; Kristen Brennand; Priyanka Jamadagni; Yi Dai; Yunqing Liu; și Hellen Weinschutz Mendes.
