Un nou tratament CAR-T deschide calea transplanturilor de rinichi considerate anterior imposibile
Un studiu clinic inovator a permis, cu succes, transplantul renal pentru doi pacienți cu afecțiuni renale în stadiu terminal, care erau considerați greu de potrivit cu un donator compatibil din cauza anticorpilor dăunători dezvoltați.
La Universitatea din Pennsylvania, cercetătorii au utilizat terapia cu celule T CAR (chimeric antigen receptor), inițial dezvoltată pentru tratamentul cancerului de sânge, pentru a reduce semnificativ nivelul anticorpilor dăunători în cazul acestor pacienți, facilitând astfel transplantul renal după ani de așteptare. Rezultatele studiului au fost publicate în New England Journal of Medicine.
„Aceasta este prima demonstrație că celulele T CAR pot fi utilizate nu doar pentru a trata cancerul, ci și pentru a ajuta pacienții care anterior nu aveau nicio șansă de a primi un rinichi donat compatibil”, a afirmat Ali Naji. „Pentru pacienții care au petrecut ani întregi pe lista de așteptare pentru transplant renal, această abordare ar putea fi transformatoare.”
În prezent, peste 91.000 de americani așteaptă un transplant renal, dintre care aproximativ 5.000 sunt „extrem de sensibilizați”, având un nivel foarte ridicat de anticorpi care ar ataca majoritatea rinichilor donatori. Acești anticorpi sunt evaluați printr-un scor numit cPRA (Calculated Panel Reactive Antibody). Pacienții cu un cPRA de 99,9% sau mai mare sunt compatibili cu mai puțin de 1 din 1.000 de rinichi donatori și adesea trebuie să aștepte ani întregi pentru un organ adecvat. În multe cazuri, pacienții cu scoruri cPRA extrem de ridicate nu găsesc niciodată un meci. Metodele tradiționale, cum ar fi schimbul de plasmă sau medicamentele care încearcă să blocheze anticorpii dăunători, eșuează adesea în cazul celor mai sensibilizați pacienți.
Acest studiu clinic de fază I (NCT06056102) este o colaborare între cercetătorii de la Penn Medicine, NYU Langone și Mass General, fiind prima încercare de a testa dacă terapia cu celule T CAR duale poate elimina în siguranță celulele imunologice responsabile de producerea anticorpilor anti-donator.
Abordarea experimentală combină două terapii cu celule T inginerizate: celulele T CAR direcționate către CD19, care elimină celulele B de memorie, și celulele T CAR direcționate către BCMA, care îndepărtează celulele plasmatice producătoare de anticorpi. Prin eliminarea ambelor tipuri de celule, cercetătorii și-au propus să reducă semnificativ anticorpii circulanți și să „reseteze” efectiv sistemul imunitar, permițând pacienților extrem de sensibilizați să primească rinichi donatori anterior incompatibili. Doi pacienți de la Penn Medicine, cu niveluri cPRA aproape de 100%, care au petrecut ani pe listele de așteptare fără un meci viabil, au beneficiat de această desensibilizare bazată pe CAR T. Amândoi au experimentat reduceri dramatice ale anticorpilor dăunători, iar scorurile lor cPRA au scăzut suficient pentru a permite noi meciuri de donatori. Astfel, ambii pacienți au primit cu succes transplanturi de rinichi. Până în prezent, niciunul dintre ei nu a prezentat semne de rebound al anticorpilor specifici donatorului sau de respingere a organului.
„În acest studiu inițial, tratamentul cu celule T CAR a fost bine tolerat, fără efecte secundare severe, iar sistemul imunitar a început să se recupereze conform așteptărilor”, a declarat Robert Montgomery. „Acest succes inițial reflectă ce este posibil atunci când echipe din diferite instituții depășesc limitele a ceea ce terapia celulară poate face pentru medicina transplantului. Acest tratament deschide noi opțiuni pentru pacienți și ar putea salva mii de vieți suplimentare în fiecare an.”
Este remarcabil că niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat sindrom sever de eliberare a citokinelor sau neurotoxicitate, complicații care sunt uneori observate la pacienții cu cancer tratați cu terapii cu celule T CAR. Depletarea celulelor imunității a fost temporară, iar populațiile sănătoase de celule B s-au recuperat treptat în timp. Faze viitoare ale studiului vor studia doze mai mari de celule T CAR și vor înrola un grup mai mare de pacienți pentru a evalua în continuare siguranța, durabilitatea și eficacitatea generală.
Pentru Andrew Boyd, rezident din Philadelphia, această inovație a reprezentat o a doua șansă la viață. De mai bine de patru decenii, Boyd se confruntă cu afecțiuni renale. La 14 ani, o umflare bruscă a corpului său a dus la un diagnostic de glomeruloscleroză focală, urmat de insuficiență renală. A primit primul transplant în 1993, iar al doilea în 2009. Însă, în 2018, pe măsură ce al doilea transplant începea să eșueze și nivelurile anticorpilor săi urcau spre 100%, a devenit evident că un al treilea transplant ar fi aproape imposibil. „Am încercat să rămân optimist”, a spus Boyd, „dar erau zile în care mă întrebam dacă un al treilea transplant va veni vreodată.”
Asta s-a schimbat când Boyd a decis să participe la studiul inovator de la Penn Medicine, utilizând terapia cu celule T CAR pentru a reduce nivelurile de anticorpi în rândul pacienților extrem de sensibilizați. Începând cu începutul anului 2025, a trecut prin luni de analize de laborator, colectare de celule și tratament, continuând în același timp dializa esențială pentru a supraviețui. La câteva săptămâni după ce a primit din nou celulele sale imune inginerizate, nivelurile sale de anticorpi au început să scadă. În august, la 47 de ani, a primit vestea pe care o considera imposibilă: un meci viabil de rinichi a fost găsit, iar el a primit al treilea transplant la Penn Medicine.
Acum, la mai bine de nouă luni după transplant, Boyd reflectează asupra muncii asidue a cercetătorilor, medicilor, chirurgilor și echipelor de îngrijire de la Penn. „Să am parte de această inovație chiar în apropierea casei mele, la Penn – este greu de exprimat în cuvinte această recunoștință”, a spus el. „Sunt aici astăzi pentru că o echipă a crezut în mine, a luptat pentru mine și a împins știința înainte. Mi-au oferit o a doua șansă la viață… din nou.”
„Succesul acestui studiu subliniază calitatea extraordinară a științei de la Penn și puterea colaborării interdisciplinare, exemplificată de contribuțiile lui Mary Kaminski, Kyle Jackson, Vijay Bhoj, Malek Kamoun, Nicholas Brown, Sabiha Hussain și Alfred Garfall. Suntem recunoscători pentru conducerea și sfaturile colegilor noștri de la National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) în implementarea acestei terapii inovatoare multicentrice pentru facilitarea transplantului renal de succes”, a declarat Naji.
