Răspunsul imun excesiv al creierului, asociat cu o epilepsie genetică rară și severă
Un răspuns imun hiperactiv în creier ar putea juca un rol în Sindromul Dravet, o epilepsie genetică rară și severă care debutează de obicei în copilărie, conform cercetătorilor de la Weill Cornell Medicine.
Copiii afectați de această afecțiune suferă de crize frecvente, care sunt adesea greu de controlat prin medicație, și se confruntă cu provocări în dezvoltare, cognitive și comportamentale. Până acum, majoritatea cercetărilor s-au concentrat pe modul în care o mutație a genei SCN1A perturbă semnalizarea electrică în creier.
Mai degrabă decât a fi o afecțiune ce implică doar semnalizare electrică anormală, boala ar putea include de asemenea un răspuns imun auto-sustenabil declanșat de ADN-ul eliberat de neuronii stresați. Drept urmare, inflamația ar putea contribui la dezvoltarea și menținerea bolii. Această descoperire leagă crizele de sistemul imunitar al creierului într-un mod care nu a fost pe deplin apreciat anterior.
Dr. Li Gan, autor senior al studiului și profesor distins în boli neurodegenerative, a subliniat importanța acestor descoperiri. Studiul preclinic recent, publicat pe 29 iulie în Nature Neuroscience, a identificat o cale inflamatorie numită semnalizare cGAS-STING-interferon (IFN-I) ca un factor major în progresia bolii. Blocarea acestei căi moleculare ar putea deschide noi strategii terapeutice pentru tulburările epileptice.
Această cale face parte din sistemul imunitar înnăscut al organismului și ajută de obicei celulele să detecteze ADN-ul străin provenit de la viruși sau alte amenințări. Echipa a descoperit că sistemul este activat atunci când neuronii hiperactivi, care se activează excesiv în timpul crizelor, devin stresați și eliberează fragmente de ADN.
Celulele imune din creier, cunoscute sub numele de microglia, detectează acest ADN utilizând un senzor numit cGAS. Odată activat, cGAS declanșează o cascadă implicând STING și semnalizarea interferonului, conducând la inflamații extinse în creier.
Conform autorilor, acest lucru creează un cerc vicios dăunător. Crizele și activitatea neuronală anormală deteriorează celulele, provocând eliberarea de ADN. ADN-ul activează microglia, care lansează un răspuns inflamator, în special în hipocamp, o regiune a creierului implicată în crize. Această inflamație, la rândul său, poate face creierul și mai susceptibil la crize.
Pentru a testa cum cGAS poate contribui la crize, echipa a redus genetic activitatea cGAS într-un model animal de sindrom Dravet. Șoarecii cu activitate cGAS redusă au experimentat crize mai puțin severe, necesitând o stimulare mai puternică pentru a le declanșa și prezentând niveluri mai scăzute de activitate cerebrală anormală.
De asemenea, au tratat modelele cu un medicament experimental, care inhibă cGAS. Tratamentul a redus modificările inflamatorii atât în microglia, cât și în astrocyte, un alt tip de celulă de suport din creier implicată în bolile neurologice.
Descoperirile sugerează că cGAS acționează ca un link critic între disfuncția neuronală și neuroinflamație. Prin întreruperea acestei căi de semnalizare, cercetătorii au reușit să calmeze răspunsul imun al creierului și să reducă susceptibilitatea la crize.
De asemenea, cercetătorii au analizat țesuturi cerebrale obținute de la persoane cu epilepsie rezistentă la medicamente, dar fără mutația sindromului Dravet. În aceste mostre, au observat o activitate genică crescută în microglia asociată cu răspunsul interferonului de tip I al organismului și o expunere crescută a mai multor componente ale căii cGAS-STING, sugerând că răspunsul inflamator ar putea fi relevant și pentru bolile umane.
Autorii studiului au menționat că inhibarea cGAS pare să normalizeze multe dintre modificările biologice ulterioare cauzate de mutația SCN1A. Genele implicate în comunicarea dintre neuroni, funcția sinaptică și excitabilitatea cerebrală s-au apropiat de modele normale după inhibarea cGAS. „Reducerea consecințelor inflamatorii ale mutației ar putea aduce îmbunătățiri clinice semnificative pentru pacienții cu sindrom Dravet,” a afirmat Dr. Gan.
Mai general, având în vedere că activarea căii cGAS-STING a fost observată în epilepsia rezistentă la medicamente dincolo de sindromul Dravet, mecanismul ar putea extinde la alte tulburări convulsive. „Am putea identifica biomarkeri în lichidul cefalorahidian sau în plasmă care să selecteze pacienții cu crize care ar fi potriviți pentru acest tip de intervenție,” a spus Dr. Gan. „Studii viitoare vor fi necesare pentru a determina dacă inhibitorii cGAS ar putea beneficia o populație mai largă de pacienți.”
