Tranzițiile microgliei sunt esențiale în boala Alzheimer
Cercetătorii de la VIB, KU Leuven, UK-DRI și Muna Therapeutics, finanțați printre altele de ERC, au descoperit o tranziție biologică crucială care ar putea determina dacă patologia bolii Alzheimer duce la demență.
Studiind țesutul cerebral de la adulți în vârstă, atât cu, cât și fără declin cognitiv, precum și de la centenari sănătoși din punct de vedere cognitiv, echipa a identificat programe celulare distincte și stări ale celulelor imune asociate cu progresia bolii și reziliența. Rezultatele lor, publicate în Nature Medicine, sugerează că schimbările în microglie – celulele imune rezidente ale creierului – ar putea reprezenta o țintă importantă pentru terapiile viitoare împotriva Alzheimer.
„A fost o călătorie interesantă cu mulți parteneri. Studiul, bazat în întregime pe material uman donat, oferă o perspectivă asupra unui tip de mecanism de reziliență în progresia AD către demență”, afirmă Bart De Strooper, profesor la KU Leuven și lider de grup la VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, unul dintre autorii principali ai studiului.
Boala Alzheimer afectează peste 55 de milioane de oameni la nivel global și se caracterizează prin acumularea plăcilor de amiloid-β și a tangalor tau în creier. Totuși, relația dintre aceste semne distinctive și demență nu este simplă: unele persoane rămân sănătoase din punct de vedere cognitiv, în ciuda prezenței plăcilor și tangalor. Oamenii de știință cred tot mai mult că răspunsul se află în modul în care diferitele celule ale creierului reacționează la aceste proteine. Printre cele mai importante celule se numără microglia, ale căror activități se schimbă dramatic pe măsură ce boala progresează. Înțelegerea acestor răspunsuri celulare ar putea explica de ce unele persoane sunt rezistente la boala Alzheimer și ar putea ajuta la identificarea unor noi ținte terapeutice.
Studiul recent relevă că persoanele care rămân sănătoase din punct de vedere cognitiv, în ciuda patologiei Alzheimer, fac acest lucru prin mecanisme biologice distincte. Comparând creierele persoanelor cu și fără demență, precum și ale centenarilor sănătoși, cercetătorii au identificat răspunsuri microgliale unice asociate cu reziliența împotriva bolii Alzheimer, oferind noi perspective asupra modului în care creierul poate rezista efectelor acestei afecțiuni.
„Înțelegerea mai bună a modului în care creierul rezistă bolii va oferi noi căi către terapii pentru a preveni neurodegenerarea și demența”, adaugă Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-autor principal al studiului.
Maparea unei tranziții critice în boala Alzheimer
Pentru a investiga această reziliență, echipa de cercetare a combinat tehnologii care pot analiza țesuturile la nivelul celulelor individuale (transcriptomica spațială și secvențierea celulelor unice) și a identificat șase domenii de țesut distincte care reprezintă diferite etape ale progresiei bolii Alzheimer. Un punct de cotitură cheie a apărut între domeniile asociate în principal cu plăcile de amiloid-β și cele legate de patologia tau și neurodegenerare.
Această tranziție a fost însoțită de o schimbare izbitoare în microglie. La începutul procesului bolii, aceste celule au adoptat o stare inflamatoare asociată cu plăcile de amiloid. Ulterior, ele s-au schimbat într-o stare distinctă de prezentare a antigenelor, care a apărut odată cu apariția patologiei tau. Rezultatele sugerează că această tranziție celulară ar putea reprezenta un pas critic care determină dacă patologia Alzheimer progresează către demență.
Două rute diferite către reziliență
Studiul a relevat, de asemenea, că reziliența față de boala Alzheimer poate apărea prin mecanisme biologice diferite. Octogenarii care au acumulat plăci de amiloid, dar au rămas fără demență, au arătat un răspuns microglial timpuriu, dar nu au trecut în starea imunitară ulterioară asociată cu progresia bolii.
Centenarii au prezentat un model diferit. Deși au activat programul microglial tardiv, acest răspuns a avut loc în mare parte independent de acumularea tau. Cu alte cuvinte, o stare celulară legată de neurodegenerare în unele indivizi părea să fie decuplată de efectele dăunătoare în altele. Aceste constatări sugerează că reziliența nu este pur și simplu absența patologiei, ci capacitatea creierului de a modifica modul în care răspunde la aceasta.
Aceste perspective ar putea ajuta la orientarea dezvoltării unor terapii mai precise. Moleculele destinate să păstreze răspunsurile microgliale timpurii benefice și implicate în tranzițiile stării microgliale ar putea reprezenta ținte terapeutice valoroase. În plus, intervențiile ar putea fi cele mai eficiente atunci când sunt aplicate înainte ca creierul să atingă punctul critic în care răspunsurile inflamatorii devin legate de patologia tau și declinul cognitiv.
„Aceste descoperiri deschid noi oportunități de a ținti stările microgliale — în special căile precum TREM2 — și de a extinde reziliența, mai degrabă decât să ne concentrăm doar pe eliminarea plăcilor. Suntem încântați să continuăm această călătorie și să înțelegem rolul cauzal al tranzițiilor microgliale în identificarea unor noi abordări terapeutice pentru a întârzia sau preveni progresia bolii”, încheie Niels Plath, CSO al Muna Therapeutics.
