Cum biologia nanoprogramabilă ar putea impulsiona a cincea revoluție industrială
Ai descris biologia nanoprogramabilă ca un domeniu care ar putea conduce la o „Cea de-a Cincea Revoluție Industrială.” Ce înseamnă „materie biologică programabilă”?
Materialele biologice se referă la blocurile fundamentale utilizate de sistemele vii, în special proteine, acizi nucleici și lipide. În cercetările noastre, acizii nucleici sunt adesea descriși ca fiind „codul vieții”; lipidele sunt esențiale pentru separarea proceselor vii de cele non-vii, cum ar fi în membranele celulare; iar proteinele sunt poate cele mai sofisticate componente, cunoscute pentru catalizarea reacțiilor complexe ca enzime. Aceste componente funcționează natural la scară nanometrică și îndeplinesc deja sarcini remarcabil de sofisticate în interiorul celulelor.
Când vorbim despre „materie biologică programabilă”, ne referim la capacitatea de a proiecta și asambla deliberat aceste materiale biologice în structuri care îndeplinesc funcții alese în prealabil. De exemplu, putem ingineriza o enzimă capabilă să catalizeze o reacție industrială pentru care nu există un echivalent natural sau să proiectăm un sistem care se activează doar în condiții specifice, cum ar fi expunerea la lumină.
DNA gyrase a fost central în cercetările tale timp de mulți ani. Ce informații cheie a dezvăluit munca ta despre acest motor molecular și cum ar putea aceste descoperiri influența terapiile de generație următoare?
DNA gyrase este o enzimă fascinantă deoarece execută mișcări mecanice coordonate pentru a răsuci ADN-ul. Înțelegerea exactă a modului în care execută aceste mișcări oferă informații importante despre modul în care funcționează nanomachinele biologice complexe în natură.
Una dintre principalele provocări în construirea de mașini biologice artificiale este crearea de sisteme care se mișcă în mod controlat și predictibil. Studiind gyrase în detaliu și construind efectiv un „film” al mișcărilor sale, putem învăța principii fundamentale despre mecanica la scară nanometrică și coordonarea moleculară.
Este important de menționat că gyrase este, de asemenea, un obiectiv major antibacterian. Înțelegerea dinamicii sale structurale ajută la identificarea de noi oportunități pentru intervenții terapeutice, inclusiv locuri de legare complet noi care diferă de cele vizate de antibioticele existente. Aceasta creează posibilitatea de a proiecta medicamente pentru care nu există rezistență preexistentă, nu doar împotriva bacteriilor, ci potențial și împotriva malariei, deoarece enzime asemănătoare gyrasei sunt prezente și în parazitul malaric.
Având în vedere că rezistența antimicrobiană continuă să crească la nivel global, cât de realist este ca terapiile țintite pe gyrase, bazate pe lucrările tale structurale, să ajungă în clinică?
Suntem încă la început în ceea ce privește dezvoltarea antibioticelor. Abordarea noastră se concentrează pe regiunile gyrasei care nu sunt vizate de antibioticele existente, ceea ce înseamnă că bacteriile nu au evoluat încă mecanisme de rezistență împotriva acelor locuri. Desigur, cu utilizarea prelungită, ne putem aștepta ca rezistența să apară în cele din urmă, deoarece aceasta este o consecință inevitabilă a presiunii evolutive.
De asemenea, este important să ne amintim că succesul științific nu este suficient. Chiar și medicamentele care sunt sigure și eficiente pot să nu ajungă niciodată la pacienți dacă sunt prea costisitoare sau impracticabile de fabricat. Ca cercetători, scopul nostru este de a dezvolta idei care funcționează în principiu, dar care sunt, de asemenea, robuste și practică cât mai mult posibil.
Structura nanometrică TRAP-cage a atras atenția majoră datorită geometriei sale neobișnuite și stabilității. Ce o face diferită de capsidele virale naturale și de ce este acest lucru important pentru terapii?
Cuștile proteice sunt atractive deoarece oferă o modalitate de a împacheta și proteja moleculele terapeutice, permițând în același timp controlul precis asupra momentului și locului în care aceste molecule sunt eliberate. Deși seamănă cu capsidele virale ca formă, acestea nu conțin material genetic, nu se pot replica și sunt complet non-infecțioase.
TRAP-cage este deosebit de interesant din mai multe motive. Arhitectura sa este fundamental diferită de geometria simetrică înaltă, tipică capsidelor naturale. Este construit din asamblări proteice în formă de inel, compuse din unsprezece subunități identice, care, matematic, nu sunt blocuri de construcție ideale pentru formarea unor structuri închise și regulate. Totuși, proteinele sunt flexibile, nu rigide, ceea ce permite sistemului să se adapteze la mici neconcordanțe geometrice și să se asambleze într-o cușcă foarte ordonată cu o arhitectură neobișnuită, legată de cubul smuls.
O altă caracteristică definitorie este stabilitatea sa. TRAP-cage poate rezista la temperaturi de peste 100 °C, condiții extreme de pH și denaturanți chimici. În același timp, putem declanșa descompunerea sa la cerere. Această combinație este extrem de dorită: dorești un purtător care să fie suficient de robust pentru a supraviețui manipulării și mediului extracelular, dar nu atât de inert încât să nu poată elibera niciodată încărcătura sa.
În contrast cu majoritatea complexelor proteice naturale și artificiale, TRAP-cage nu are rețele dense de interacțiuni hidrofobe și punți de sare. În schimb, inelele sunt conectate printr-un singur tip de legătură, repetat de multe ori, servind efectiv ca agrafe moleculare. În cuștile noastre de primă generație, acestea erau legături mediate de aur, producând structuri extraordinar de robuste, dar care puteau fi descompuse reversibil în condiții reducătoare. Deoarece citoplasma celulelor este redusă, aceasta sugerează imediat un recipient care ar putea proteja încărcătura terapeutică în afara celulei și elibera aceasta odată ce a intrat în interior.
A avea un singur legător bine definit face, de asemenea, sistemul mai ușor de programat. Am proiectat deja cuști care se descompun în medii ușor acide, cum ar fi endozomii sau microambientele tumorale, sau în răspuns la lumină, creând un set de instrumente versatil pentru aplicații în terapie și biotehnologie.
Grupul tău a vizualizat deschiderea TRAP-cages în timp real folosind AFM de mare viteză. Cum a influențat vizualizarea acestui proces la nivel de particule unice strategiile de dezvoltare la nCage Therapeutics?
A vedea este a crede! Deja aveam dovezi indirecte că aceste cuști, altfel foarte stabile, ar putea să se descompună în condiții ușor reducătoare, dar vizualizarea directă ne-a oferit încredere că comportamentul de descompunere era autentic și controlabil la nivel de particule unice. Acest lucru a influențat profund modul în care gândim despre ajustarea cineticii eliberării, sensibilitatea la declanșatori și momentul livrării pentru aplicații terapeutice.
De asemenea, a întărit ideea că aceste sisteme pot fi proiectate într-un mod extrem de programabil, ceea ce este esențial pentru aplicațiile lor terapeutice din lumea reală.
<
