Nouă platformă de tratament oferă mARN complet pentru distrofia musculară Duchenne
O nouă platformă de tratament dezvoltată de cercetătorii de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center a reușit să livreze ARN mesager (mARN) al genei DMD în modele preclinice de distrofie musculară Duchenne, restabilind cu succes producția unei proteine musculare esențiale, distrofina, și îmbunătățind semnificativ forța, rezistența și funcția musculară in vivo.
Studiul, publicat astăzi în Nature Biomedical Engineering, a fost co-condus de Betty Kim, M.D., Ph.D., profesor de neurochirurgie și membru esențial al James P. Allison Institute™, și Wen Jiang, M.D., Ph.D., profesor asociat de oncologie radioterapeutică CNS.
Această abordare utilizează vezicule extracelulare (EV) inginerizate – particule de livrare naturale de dimensiuni nanometrice – care oferă avantaje distincte față de terapiile genice bazate pe viruși, incluzând reducerea efectelor secundare și capacitatea de a transfera întreaga genă DMD. Cercetătorii au inginerizat EV-urile cu etichete speciale care vizează direct mușchii scheletici după ce au fost injectate în circulația sanguină.
„Noua noastră platformă depășește limitările actualelor terapii genice bazate pe viruși, permițând livrarea mARN-ului complet, restabilind traducerea de tip sălbatic a distrofinei și îmbunătățind semnificativ funcția musculară. Suntem foarte încurajați de aceste rezultate, care oferă un model pentru EV-uri încărcate cu mARN ca o strategie terapeutică de generație următoare”, a declarat Betty Kim.
Distrofia musculară Duchenne este o afecțiune genetică severă care cauzează slăbiciune și degenerare musculară. Aceasta este provocată de mutații în gena DMD, care împiedică organismul să producă distrofina, o proteină care ajută la stabilizarea și protejarea celulelor musculare în timpul contracțiilor. Fără distrofina, mușchii devin ușor deteriorați, conducând la inflamație și moarte celulară.
Distrofia musculară Duchenne afectează în principal bărbații, simptomele apărând de obicei în copilăria timpurie, cum ar fi întârzierea mersului și mersul în stil „rață”. Pe măsură ce boala progresează, aceasta duce la pierderea capacității de a merge, scolioză, probleme cardiace și, în cele din urmă, insuficiență respiratorie.
Deoarece DMD este cea mai lungă genă cunoscută din genomul uman, terapiile genice actuale bazate pe viruși nu pot transporta întreaga lungime, ceea ce înseamnă că trebuie să folosească versiuni scurtate care abordează diferite simptome. Aceste limitări duc la pierderea funcției complete a genei și vin cu efecte secundare grave, toxicități limitante de dozare, reacții imune și chiar moarte posibilă.
Aceste efecte secundare au dus la retragerea de pe piață a cel puțin unei terapii genice aprobate de Food and Drug Administration și sunt parțial motivul pentru care cercetătorii au încercat să dezvolte modalități alternative de livrare sigură a genei DMD complete.
Tehnologia mARN, recunoscută cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2023, are un potențial mare în infecțiile patogene, precum și în boli precum cancerul. De fapt, cercetătorii au utilizat anterior EV-uri încărcate cu mARN pentru a îmbunătăți răspunsurile la imunoterapie în glioblastom, sugerând utilizarea potențială a tehnologiei pentru terapia cancerului. Lucrările preclinice în desfășurare continuă să îmbunătățească metodele de producție și să examineze siguranța terapiei cu mARN bazate pe EV.
În acest studiu, cercetătorii au folosit metoda lor pentru a încărca mARN-ul DMD de lungime completă în EV-uri inginerizate pentru a viza și a se lega specific de mușchii scheletici. Injectarea acestor EV-uri încărcate cu mARN a dus la o creștere a expresiei proteinei distrofina și la îmbunătățirea forței și funcției musculare în modelele preclinice, fără efecte secundare grave.
Este important de menționat că tratamentul a fost țintit în mușchii scheletici și nu a declanșat niciun răspuns imunitar sau toxicitate frecvent întâlnite cu tratamentele bazate pe viruși, chiar și după doze repetate.
Studiile viitoare sunt necesare pentru a determina siguranța completă a platformelor mARN mediate de EV în trialurile clinice, inclusiv dacă acestea pot fi livrate și în mușchii cardiaci, având în vedere că afecțiunile cardiace sunt frecvent întâlnite în stadiile avansate ale bolii. Totuși, pe baza acestor rezultate, autorii subliniază că aceasta ar putea fi o metodă promițătoare dincolo de tratamentul distrofiei musculare Duchenne, având potențialul de a servi ca o platformă mai largă pentru „restaurarea proteinelor” sau reprogramarea celulară.
„Având în vedere că acum suntem capabili să înlocuim proteine foarte mari, această abordare platformă – și agnostică față de boli – ar putea deschide uși mult mai largi, dincolo de tulburările genetice rare și aplicațiile tradiționale ale terapiei genice”, a declarat Kim. „Este posibil ca aceasta să permită, în cele din urmă, restaurarea proteinelor pierdute nu doar din cauze ereditare, ci și din procese dobândite sau degenerative, inclusiv cancer, boli autoimune, neurodegenerare, fibroză și alte boli cronice.”
