Proteina BMAL1 influențează răspunsurile inflamatorii în celulele imune
Viața de zi cu zi este modelată de ziua solară, influențând momentele când ne trezim, mâncăm, lucrăm și dormim. În interiorul corpului, un sistem similar de temporizare internă – prezent în aproape fiecare celulă – cunoscut sub numele de ceas circadian, sincronizează multe funcții biologice, cum ar fi somnul, metabolismul, eliberarea hormonilor și chiar activitatea sistemului imunitar. Recent, cercetătorii de la Universitatea Kyushu au descoperit un mecanism necunoscut anterior prin care proteina ceasului circadian, denumită BMAL1, îmbunătățește răspunsurile inflamatorii în celulele imune. Descoperirile oferă noi perspective asupra modului în care ceasul biologic influențează răspunsurile imune și ar putea deschide noi căi pentru tratamentele bolilor inflamatorii și cancerului.
Când corpul nostru se confruntă cu o leziune sau o infecție, sistemul imunitar trimite celule cunoscute sub numele de macrofage pentru a iniția un răspuns inflamator care începe procesul de vindecare. Aceste macrofage pot exista în două stări diferite: o stare pro-inflamatorie (M1), care promovează inflamația, și o stare antiinflamatorie (M2), care ajută la rezolvarea inflamației și repararea țesutului. Echilibrul între aceste două stări este important, deoarece perturbările pot duce la inflamații necontrolate, care, la rândul lor, pot genera boli cronice asociate cu inflamația, inclusiv cancer, boli hepatice, diabet și tulburări autoimune.
Studii anterioare au relevat că activitatea macrofagelor este strâns legată de ceasul circadian, BMAL1 având un rol central în reglarea acestui proces. Într-un studiu publicat în revista Cell Reports pe 9 iunie 2026, o echipă de cercetători de la Facultatea de Științe Farmaceutice a Universității Kyushu, formată din Akito Tsuruta, Naoya Matsunaga, Satoru Koyanagi și Shigehiro Ohdo, a descoperit că BMAL1 îndreaptă macrofagele către o stare pro-inflamatorie M1 prin activarea căilor de semnalizare inflamatorie în nucleu.
„Am descoperit un concept fundamental nou că ceasul circadian controlează inflamația nu doar prin reglementarea transcripțională directă, ci și prin metabolismul lipidic nuclear. Acest concept leagă ceasul biologic de metabolismul intracelular și de funcția imunitară”, a declarat Akito Tsuruta, Universitatea Kyushu.
Pentru a investiga rolul BMAL1 în inflamația macrofagelor, cercetătorii au generat șoareci deficienți în BMAL1 specific pentru macrofage și i-au expus la carcinogenul chimic diethylnitrosamine, care induce inflamația hepatică și formarea tumorilor.
Echipa a observat că șoarecii normali au prezentat o creștere marcantă a macrofagelor pro-inflamatorii M1, împreună cu semnale inflamatorii ridicate după expunere. În contrast, șoarecii care nu aveau BMAL1 în macrofagele lor au arătat o inflamație semnificativ redusă și o dezvoltare a tumorilor hepatice suprimată.
Pentru a înțelege baza moleculară a acestor efecte, echipa a analizat proteinele care interacționează cu BMAL1 în nucleu folosind spectrometria de masă. Experimentele lor au relevat că BMAL1 se leagă de proteina multifuncțională 2 (MFP2), o enzimă de oxidare a acizilor grași, care se găsește în mod normal în compartimente celulare numite peroxisomi, și o transportă în nucleu. Odată ajunsă în nucleu, MFP2 crește nivelurile de acetil-CoA, ceea ce conduce la acetilarea proteinelor cheie, inclusiv p65, un component al factorului de transcripție NF-κB, un regulator important al genelor inflamatorii. Aceasta activează NF-κB, care funcționează ca un comutator pentru genele inflamatorii, îndreptând astfel macrofagele către starea pro-inflamatorie M1.
Este demn de menționat că nivelurile nucleare de MFP2 fluctuează în funcție de ora din zi, într-o manieră dependentă de BMAL1. La șoarecii de control, MFP2 nuclear a crescut în perioadele când nivelurile de BMAL1 erau cele mai ridicate, în timp ce această ritmicitate a dispărut la șoarecii deficienți în BMAL1.
Aceste descoperiri sugerează că direcționarea sau blocarea MFP2 nuclear și administrarea medicamentelor la un moment optim al zilei ar putea deveni o nouă strategie terapeutică pentru bolile inflamatorii cronice, îmbunătățind eficiența tratamentului și minimizând efectele secundare.
„În viitor, ne propunem să validăm acest mecanism în celule și mostre de țesut uman. În plus, dorim să explorăm dacă administrarea medicamentului în momentul în care nivelurile de MFP2 nuclear ating vârful poate ajuta la îmbunătățirea rezultatelor în modelele de boli inflamatorii și cancer”, a concluzionat Tsuruta.
