Microbii intestinali influențează genele hepatice prin activarea comutatoarelor ADN
Un studiu de cercetare local, condus de oameni de știință de la A*STAR Genome Institute din Singapore (A*STAR GIS), a descoperit modul în care microbiomul intestinal poate influența activitatea genelor din ficat, acționând asupra unor secvențe scurte de ADN regulator care funcționează ca „comutatoare” moleculare.
Prin testarea activității a peste 100.000 de comutatoare ADN umane legate de biologia hepatică și comparând rezultatele obținute din metode in vitro și in vivo, echipa a identificat care dintre aceste comutatoare funcționează în condiții fiziologice reale și cum semnalele microbiene le pot modifica activitatea. Aceasta oferă o bază biologică mai clară pentru modul în care microbii intestinali modelează funcția hepatică, deschizând noi direcții pentru diagnostice de precizie și terapii țintite pentru bolile hepatice. Rezultatele au fost publicate în Molecular Cell.
Ficatul joacă un rol central în metabolism și reglarea imunității, iar dovezile în creștere leagă dezechilibrul microbian intestinal de bolile hepatice. Deși dezechilibrul microbian intestinal a fost asociat cu bolile hepatice, calea prin care semnalele intestinale controlează genele hepatice a rămas neclară.
O provocare importantă este că genele nu sunt controlate doar de propriile lor secvențe, ci sunt influențate masiv de elemente regulatorii din apropiere, adesea descrise ca comutatoare ADN, care determină când o genă este utilizată și cât de puternic este exprimată. Identificarea acestor comutatoare active în țesutul viu este esențială pentru a găsi ținte farmacologice viabile.
Pentru a identifica aceste comutatoare, cercetătorii au efectuat o evaluare de mare amploare a peste 100.000 de elemente ADN regulatorii umane asociate cu biologia hepatică. Aceste elemente ADN au fost extrase dintr-un set de date internațional de cercetare disponibil public.
Studiul a constatat că doar o mică parte dintre comutatoarele ADN testate erau active în țesutul hepatic viu, iar aceste comutatoare active erau în principal legate de gene implicate în metabolism și răspunsuri imune – căi cheie implicate în bolile hepatice și intervenții terapeutice.
Un aspect important este că o porțiune substanțială a acestor comutatoare active in vivo a fost receptivă la schimbările din microbiomul intestinal. Atunci când comunitatea microbiană s-a schimbat, activitatea unor comutatoare ADN specifice s-a modificat, împreună cu exprimarea genelor controlate de acele comutatoare.
Cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că anumite molecule derivate din microbi pot influența direct comportamentul unor comutatoare, întărind dovezile că microbii intestinali pot afecta reglarea genelor hepatice prin semnalizare chimică.
Echipa a identificat o variație genetică rară, predominant întâlnită în populațiile est-asiatice, care face ca cel puțin un comutator regulator să fie mai sensibil la inputurile microbiene, subliniind cum diferențele genetice pot modela răspunsurile individuale la microbiom, un aspect important pentru abordările de sănătate de precizie.
Prin demonstrând că semnalele microbiene pot acționa prin comutatoare ADN specifice în țesutul hepatic viu, acest studiu întărește dovezile care susțin legătura dintre intestin și ficat în cadrul bolilor. Rezultatele ar putea conduce la implicații practice pentru medicina de precizie și dezvoltarea terapeutică prin:
Îmbunătățirea selecției țintelor: identificarea comutatoarelor ADN care funcționează în țesutul hepatic viu poate îmbunătăți modul în care sunt alese țintele farmacologice, ajutând cercetarea să avanseze mai rapid spre tratamente cu șanse mai mari de succes pentru pacienți.
Stratificarea pacienților: diferențele genetice care alterează sensibilitatea la semnalele microbiene pot explica de ce persoanele cu factori de risc similari pot experimenta traiectorii diferite ale bolii sau răspunsuri diferite la tratament.
Noi oportunități terapeutice: constatări ar putea ajuta la informarea viitoarelor strategii pentru gestionarea bolilor hepatice care încorporează abordări axate pe intestin, extinzând opțiunile de tratament dincolo de terapiile convenționale.
„Suntem încântați să vedem cum aceste descoperiri pot susține dezvoltarea biomarkerilor și strategiilor de tratament informate de microbiom și să ghideze intervențiile țintite către intestin sau regulatorii genici pentru a preveni sau îmbunătăți cazurile de boli hepatice”, a declarat Dr. Benson Chen, cercetător principal la A*STAR GIS.
„Această lucrare întărește baza științifică pentru înțelegerea sănătății hepatice în contextul întregului organism”, a spus Dr. Wan Yue, director executiv la A*STAR GIS. „Prin identificarea comutatoarelor regulatorii funcționale în țesut viu, oferă comunității de cercetare un cadru mai fiabil pentru descoperirea țintelor și dezvoltarea intervențiilor de precizie.”
Echipa de cercetare colaborează acum cu parteneri clinici pentru a traduce aceste descoperiri în perspective relevante pentru pacienți, concentrându-se pe identificarea markerilor microbieni și genetici care pot susține abordări mai personalizate pentru bolile hepatice.
