Atlasul proteinelor umane oferă o nouă perspectivă asupra impactului cancerului asupra țesuturilor
Prin cartografierea a peste 13.000 de proteine în țesuturi sănătoase și canceroase, studiul oferă un ghid valoros pentru dezvoltare, biologia tumorilor, siguranța medicamentelor și viitoarele ținte terapeutice.
Un studiu recent publicat în revista Nature a dezvoltat una dintre cele mai cuprinzătoare hărți ale expresiei proteinelor pentru a îmbunătăți înțelegerea mecanismelor biologice care influențează sănătatea și boala. Folosind spectrometria de masă cu achiziție independentă de date (DIA-MS), cercetătorii au măsurat abundanța a peste 13.000 de proteine în peste 2.800 de probe. Atlasul oferă o caracterizare detaliată a proteinelor, molecule funcționale cheie în celule, în țesuturi normale și canceroase.
Bolile și cancerele alterează funcția celulară prin modificări moleculare care afectează activitatea proteinelor. Identificarea acestor modificări moleculare în proteinele constitutive poate ajuta oamenii de știință să dezvolte tratamente mai personalizate. Repozitoriile existente conțin date despre expresia proteinelor din tumori, iar unele inițiative de cercetare au extins aceste resurse pentru a include date genetice și transcriptomice din țesuturi normale adiacente. Oamenii de știință explorează acum diferite metode pentru a cuantifica fiabil și simultan mii de proteine în tipuri de țesuturi sănătoase și tumorale.
În cadrul studiului, cercetătorii au furnizat o hartă cantitativă detaliată a proteinelor umane. Aceștia au aplicat DIA-MS pentru a profila 13.609 proteine în 2.856 de probe obținute de la nouă donatori adulți post-mortem, nouă donatori fetali post-mortem, opt indivizi sănătoși și 1.015 pacienți cu cancer.
Echipa a utilizat metoda de vizualizare t-SNE pentru a investiga dacă probele fetale, tumorale, non-tumorale asociate și cele sănătoase adulte urmau un model ordonat. Au realizat apoi o analiză de traiectorie pentru a cuantifica secvența, atribuind fiecărei probe un scor de „pseudotimp”. De asemenea, au observat că tumorile cerebrale și hepatice, precum și probele non-tumorale asociate, s-au abătut de la acest model general. Au efectuat și un clustering nesupravegheat pentru a grupa proteinele cu modele de expresie similare în întreaga probă.
Cercetătorii au identificat proteine abundente în țesuturi specifice, corelându-le cu funcțiile specializate ale acestora. Au calculat distanțele euclidiene pentru a evalua similaritățile și diferențele între profilurile proteinelor. Au utilizat criteriile Atlasului Proteinelor Umane (HPA) pentru a identifica proteinele găsite într-un singur țesut, în grupuri de țesuturi înrudite, cele prezente peste tot, dar îmbunătățite într-un țesut anume, și cele cu modele neclare.
Ulterior, cercetătorii au comparat proteinele care erau deosebit de abundente în țesuturi specifice cu țintele de medicamente cunoscute listate în DrugBank. Aceasta a ajutat la identificarea organelor care ar putea fi predispuse la toxicitate legată de medicamente. Echipa a analizat și setul de date pentru a identifica modificările proteice legate de cancer și potențialele ținte terapeutice. De asemenea, au analizat datele de sensibilitate la medicamente și datele de esențialitate a genelor CRISPR pentru a evalua reacția celulelor canceroase la medicamentele identificate și la knockout-urile genelor.
Cercetătorii au analizat proteinele din 58 de țesuturi sănătoase adulte, 251 de subtipuri de țesuturi, 22 de țesuturi fetale și probe reprezentând 25 de tipuri diferite de cancer. Deși profilurile proteinelor au variat în funcție de tipul de țesut și probă, analizele repetate ale aceleași probe au produs rezultate în mare parte similare. Profilarea proteinelor a plasat țesuturile fetale, tumorale, țesuturile non-tumorale asociate și țesuturile normale adulte pe un continuum care reflectă diferențierea crescută a țesuturilor, deși probele cerebrale și hepatice au fost excepții notabile.
Țesuturile cerebrale din stările fetale, tumorale, non-tumorale asociate și normale adulte au arătat profiluri proteice relativ stabile, cu mai puține schimbări de dezvoltare. Țesuturile hepatice au prezentat modificări mult mai mari, pe care autorii le-au corelat cu plasticitatea adaptivă a ficatului. În timp ce proteinele implicate în procesarea acidului ribonucleic (RNA) erau cele mai abundente în țesuturile fetale, cele legate de imunitatea bazată pe anticorpi erau abundente în țesuturile adulte.
Țesuturile cu funcții biologice specializate, cum ar fi canalele semicirculare și cohleea, au format clustere moleculare distincte, în timp ce țesuturile funcțional înrudite, inclusiv creierul, măduva spinării și nervii periferici, s-au grupat strâns. În cele 36 de țesuturi care se suprapun cu datele HPA, echipa a identificat 832 de proteine care erau unice în acest set de date. De exemplu, au detectat pannexin 3 (PANX3) la niveluri deosebit de ridicate în cohlee, confirmându-i prezența prin utilizarea peptidelor sintetizate PANX3.
Analiza a corelat 2.598 de medicamente cu 402 proteine care erau deosebit de abundente în anumite țesuturi. Ficatul conținea cele mai multe dintre aceste ținte. Cytochrome P450 2C8 (CYP2C8), o enzimă îmbogățită în ficat implicată în metabolismul medicamentelor, a fost țintită de 302 medicamente. Cercetătorii au subliniat gemfibrozil ca un inhibitor potent al CYP2C8 care poate crește concentrațiile medicamentelor co-administrate și riscul de efecte adverse. Expunerea la triclosan a fost asociată cu modificări ale funcției tiroidiene și țintește peroxidaza tiroidiană, o enzimă esențială pentru producția hormonilor tiroidieni.
Echipa a identificat 8.940 de proteine exprimate diferențiat (DEPs) în 25 de tipuri de cancer, dintre care 2.878 erau specifice unui tip de cancer. Carcinomele testiculare au arătat o expresie crescută a proteinelor specifice țesutului, sugerând că aceste tumori ar putea exploata programele de creștere intrinseci ale celulelor germinale. Cercetătorii au analizat, de asemenea, 77 de DEPs upregulate, comune între tumori, care au fost țintite de 36 de medicamente biomoleculare, majoritatea inhibitorilor kinazelor receptorilor, evaluate în 2.084 de studii clinice. Rezultatele sugerează că Trodelvy, un conjugat anticorp-medicament aprobat pentru cancerul mamar triplu negativ, ar putea fi explorat pentru cancerul endometrial, deoarece atât antigenul de suprafață trofoblastic 2 (TROP2), cât și ADN topoisomeraza 1 (TOP1) sunt upregulate în această boală. De asemenea, au fost identificate potențiale noi ținte, cum ar fi TYROBP, care ar putea fi investigate ca o potențială țintă pentru conjugatul anticorp-medicament, deși expresia sa mieloidă necesită evaluarea toxicității.
Concluziile studiului oferă un atlas cuprinzător al proteinelor umane, acoperind țes
