Celulele CAR-T inginerizate ar putea reprezenta o soluție pentru artrita reumatoidă
Pentru cele 18 milioane de persoane care trăiesc cu artrită reumatoidă, gestionarea bolii înseamnă, în prezent, o viață întreagă de injecții, o realitate care ar putea fi schimbată datorită unor cercetări recente de la Universitatea Tsinghua.
Biologicele de primă linie ce vizează factorul de necroză tumorală (TNF), cum ar fi adalimumab (Humira), necesită injecții la fiecare două săptămâni, potențial timp de decenii. Utilizarea prelungită a acestora poate conduce la formarea anticorpilor anti-medicament (ADA) în rândul multor pacienți, afectând beneficiul terapeutic și provocând eșecuri secundare ale tratamentului. Blocarea cronică a TNF-ului crește, de asemenea, riscurile de infecție, inclusiv reactivarea tuberculozei latente.
Noile tehnologii de degradare proteică țintită (TPD), cum ar fi LYTACs și KineTACs, oferă alternative promițătoare, însă toate depind de mașinăria de degradare endogenă a gazdei și necesită doze repetate, făcându-le astfel inadecvate pentru gestionarea bolilor cronice.
O echipă de cercetare condusă de Profesorul Min Peng de la Universitatea Tsinghua a dezvoltat o abordare fundamental diferită. Studiul publicat în hLife raportează despre celulele CAR-T inginerizate, denumite celule TNFR1TIF, care captează și degradează specific TNF-ul solubil prin endocitoză mediată de receptor, funcționând ca un medicament celular viu, auto-reînnoitor. O singură infuzie de celule TNFR1TIF a prevenit și tratat toate stadiile artritei reumatoide în modelele de șoareci transgenici pentru TNF, reducând nivelurile serice de TNF uman la valori aproape normale și egalând eficacitatea adalimumab-ului administrat în doze mari repetate, fără necesitatea de redosare sau riscuri de ADA.
Biologicele anti-TNF existente se bazează pe neutralizare, în timp ce toate instrumentele actuale de degradare proteică țintită folosesc mașinăria de degradare proteică endogenă a gazdei, o abordare ce poate introduce efecte secundare imprevizibile și limitează durabilitatea. Prin recrutarea unei platforme celulare exogene, celulele CAR-T, pentru a efectua degradarea, ocolim complet această limitare. Viziunea noastră este o intervenție unică ce oferă beneficii susținute pe termen lung pacienților cu boli inflamatorii cronice.
CAR-ul TNFR1 a fost construit prin fuziunea ectodomeniului TNFR1 de șoarece (aminoacizi 1–212) cu domenii co-stimulatoare CD28 și de semnalizare CD3ζ. Pentru a depăși o barieră cheie în translarea clinică, eșecul celulelor CAR-T convenționale de a se extinde fără precondiționare limfodepleting, echipa a efectuat co-deleții ale genelor Bcor și Zc3h12a prin CRISPR-Cas9. Celulele TNFR1TIF rezultate s-au extins robust și au menținut niveluri stabile în sângele periferic timp de peste un an în șoareci complet imunocompetenți, fără a necesita regim de condiționare. Persistența acestora s-a dovedit a fi strict dependentă de TNF, deoarece expansiunea a fost anulată în animalele knockout pentru TNF. Monitorizarea de siguranță pe parcursul a douăsprezece luni nu a relevat nicio perturbare a homeostaziei celulelor T endogene, integrității organelor sau imunității antibacteriene. Un mecanism de siguranță farmacologic – anticorpul depletant anti-Thy1.1 – a eliminat eficient celulele TNFR1TIF in vivo, oferind un mecanism de siguranță controlabil pentru potențiala traducere clinică.
Această lucrare marchează o schimbare conceptuală în domeniul terapiei cu celule CAR-T, extinzând domeniul de aplicare de la antigenele de suprafață celulară la proteinele extracelulare solubile. Platforma este aplicabilă pe scară largă: alte citokine relevante pentru boli (IL-1β, IL-4, IL-17) și agregate extracelulare, cum ar fi amiloidul-β în boala Alzheimer, sunt candidați naturali. Echipa își imaginează adaptarea mecanismului de siguranță la contextul clinic prin substituirea markerilor de suprafață aprobați de FDA, cum ar fi EGFR truncat sau CD20, care pot fi țintiți de cetuximab sau rituximab, respectiv.
