Studii recente oferă indicii privind imunitatea timpurie pentru a prezice riscul de tuberculoză activă
O analiză timpurie a răspunsului imun la bacterii în plămâni oferă indicii despre motivul pentru care unii oameni reușesc să controleze infecția cu TB, în timp ce alții dezvoltă boala, sugerând noi metode de intervenție timpurie pentru a opri tuberculoza.
Se estimează că un sfert din populația globală a fost infectată cu Mycobacterium tuberculosis, însă doar 5-10% dintre cei infectați dezvoltă tuberculoză activă (TB). „Întrebarea majoră a fost întotdeauna ce îi diferențiază pe cei care controlează infecția de cei care nu o fac”, afirmă Anne O’Garra, care studiază modul în care sistemul imunitar răspunde la infecții.
Pentru Anne și echipa sa, înțelegerea punctului de răsturnare spre boala activă a fost subiectul unor investigații de lungă durată. În 2010, au contribuit la schimbarea modului în care cercetătorii priveau TB. Studiul lor, publicat în Nature, a descoperit o semnătură imună neașteptată în sângele persoanelor cu TB activă, arătând că boala activă nu era marcată doar de un răspuns imun slab, ci de un tip particular de răspuns inflamator.
„A fost o schimbare reală și neașteptată. Am arătat că TB era asociată cu acest semnal de alarmă imună timpurie numit interferon de tip I, care era deja bine cunoscut pentru funcția sa antivirală”, adaugă Anne O’Garra.
Echipa a identificat, de asemenea, o semnătură de transcripție în sânge care distinge TB activă de infecția latentă și de alte boli inflamatorii sau infecțioase.
Însă sângele poate spune doar o parte din poveste. TB începe în plămâni, iar cele mai timpurii decizii imune sunt probabil luate chiar la locul unde bacteriile se instalează.
Pentru a observa ce se întâmplă în plămâni și a obține o imagine timpurie a răspunsului organismului la infecție, au colaborat cu clinicieni de la University Hospitals of Leicester NHS Trust pentru a analiza probe de lavaj bronhoalveolar (BAL) – fluid colectat din căile respiratorii inferioare – de la contacte recente din gospodării ale persoanelor cu TB pulmonară.
Aceste probe au fost transportate rapid către laboratoarele Crick, unde primul autor, Will Branchett, a utilizat secvențierea RNA în vrac, secvențierea RNA la nivel de celulă unică și citometria de flux pentru a construi o imagine detaliată a celulelor imune prezente și a activității acestora.
Ceea ce el și echipa sa au descoperit au fost două răspunsuri imune foarte diferite la infecție.
Răspunsuri imune divergente către protecție sau progresia bolii
În studiul lor recent, publicat în Nature Immunology, cercetătorii au observat că, în cazul persoanelor care au dezvoltat TB activă, căile respiratorii erau dominate de celule imune numite neutrofile. Când au urmărit ce gene erau active în neutrofile, au descoperit că jumătate dintre aceste celule imune activaseră un set de gene legate de semnalizarea interferonului de tip I. Toate neutrofilele păreau să producă niveluri ridicate de CXCL8, o moleculă care poate atrage mai multe neutrofile în plămân, dezvăluind potențialul unui ciclu vicios de inflamație.
Echipa a examinat apoi acest răspuns timpuriu la boală în detaliu și a descoperit că celulele T din plămânii pacienților cu un număr mare de neutrofile păreau să fie sub stres, împiedicându-le să controleze infecția. „Am văzut dovezi de epuizare și moarte celulară în celulele T”, explică Will. „Ele arată că au fost suprasolicitate.”
Equilibrul era semnificativ diferit în rândul persoanelor care au reușit să controleze infecția. „Acolo, celulele T nu erau foarte activate, dar nici nu erau epuizate”, adaugă Will. „În schimb, aceste celule exprimau gene legate de reglare și un statut mai „stem-like”, sugerând că pot persista și răspunde pe o perioadă mai lungă și, astfel, rămân pregătite să lupte împotriva infecției.”
Echipa a identificat aceleași tipare în datele pe care le-au analizat din studii publicate privind primatele nonumane cu TB, precum și în studiile anterioare din laboratorul Annei, care au implicat șoareci, unde răspunsurile similare ale celulelor imune au fost legate fie de protecție, fie de boala activă.
Împreună, rezultatele sugerează că echilibrul dintre neutrofilele inflamatorii și celulele T din căile respiratorii ar putea fi un determinant cheie al progresiei unei persoane infectate către TB sau rămânerea sănătoasă.
„Este vorba despre a obține un echilibru corect”, concluzionează Will. „Sistemul imunitar trebuie să controleze infecția bacteriană fără a provoca inflamație excesivă și daune plămânilor. Și acest echilibru determină, probabil, cine rămâne bine.” Într-un alt studiu recent din laborator, au arătat că semnalizarea interferonului de tip I determină aglomerarea neutrofilelor în plămâni, limitând interacțiunile dintre celulele T și macrofagele necesare pentru a controla TB.
Intervenție timpurie
Lucrările echipei indică o modalitate de a aborda o lacună critică în tratamentul TB. „Diagnosticul TB este provocator, deoarece bacteriile pot fi greu de detectat, iar testele actuale nu pot determina dacă o persoană infectată este probabil să dezvolte TB”, explică Anne. „Dacă putem găsi o modalitate de a identifica aceste semnături imune devreme la persoanele infectate, am putea prezice cine este în risc.”
„Intervențiile mai țintite ar putea include vaccinuri concepute pentru a orienta sistemul imunitar către un statut durabil și asemănător cu celulele stem, sau terapii care reduc inflamația dăunătoare pentru a favoriza răspunsurile celulelor T protectoare și a controla infecția. De exemplu, medicamente precum inhibitorii CXCR2, care vizează funcția CXCL8 pentru a limita mișcarea neutrofilelor în țesuturi, sunt deja în studii clinice pentru alte afecțiuni pulmonare.”
Will intenționează acum să își înființeze propriul grup de cercetare independent pentru a avansa aceste studii mecaniste ale infecției cu TB pentru a identifica terapii direcționate către gazdă. Anne va continua să identifice și să valideze potențiale ținte pentru noi tratamente și biomarkeri pentru detectarea timpurie a TB și stratificarea pacienților pentru tratament.
