Celulele T CAR inginerizate demonstrează potențial în tratamentul neoplasmelor mieloproliferative
O nouă formă de terapie cu celule CAR T a fost dezvoltată pentru a identifica și distruge celulele stem canceroase responsabile pentru o grupare de cancere de sânge cunoscute sub numele de neoplasme mieloproliferative (MPNs), lăsând în același timp celulele sanguine sănătoase neafectate, în conformitate cu o cercetare condusă de cercetătorii de la UCL și Universitatea Oxford.
MPNs sunt cancere de sânge cronice care apar atunci când o mutație apare în ADN-ul unei celule stem sanguine. În timp, unii pacienți pot progresa către mielofibroză, o afecțiune gravă marcată de cicatrizarea măduvei osoase și anemie.
În aproximativ una din cinci cazuri, boala se transformă într-o fază agresivă asemănătoare leucemiei, în care supraviețuirea poate fi măsurată în luni. Pentru cei mai mulți pacienți nu există tratamente curative disponibile.
Terapia cu celule CAR T funcționează prin reprogramarea celulelor imune ale pacientului pentru a viza celule specifice din organism și este deja un tratament de succes în alte tipuri de cancere de sânge. În acest studiu, publicat în Science Translational Medicine, celulele inginerizate au fost concepute pentru a recunoaște o mutație întâlnită la aproximativ o treime dintre pacienții cu MPN, numită CALR.
Folosind probe de pacienți, un model care recreează măduva osoasă umană în laborator și studii pe șoareci, celulele CAR T au demonstrat că pot ucide cu precizie celulele canceroase care poartă mutația CALR, fără a afecta alte celule sanguine.
Un studiu clinic de fază I este în plan să fie realizat la UCLH, cu scopul de a începe în următorii unu până la doi ani, sub rezerva obținerii de fonduri și aprobărilor reglementare.
MPNs pot fi devastatoare, mai ales odată ce progresează către mielofibroză, iar medicamentele actuale nu reușesc adesea să elimine celulele stem canceroase care stau la baza bolii. Ce este interesant în legătură cu această abordare este precizia sa: mutația CALR creează o proteină anormală pe suprafața acestor celule, oferindu-ne o țintă clară. Tehnologia terapiei cu celule CAR T poate exploata această vulnerabilitate, stimulând sistemul imunitar pentru a eradica aceste celule și a permite recuperarea producției normale de sânge.
„Ambiția noastră este de a transforma acest lucru într-un studiu clinic pe oameni și, în cele din urmă, într-un tratament care poate elimina selectiv rădăcina bolii. Dacă va avea succes, ar putea oferi pacienților o cale dincolo de controlul simptomelor spre remisiuni mai profunde și de lungă durată, cu speranța de a restabili producția sănătoasă de sânge”, a declarat Dr. Alex Rampotas, autor principal, UCL Cancer Institute.
Tratamentul curent pentru MPNs include medicamente inhibitoare JAK, care pot calma reacțiile imune hiperactive și încetini evoluția bolii, dar nu elimină celulele stem canceroase care mențin boala. Majoritatea pacienților încetează în cele din urmă să mai răspundă la aceste medicamente.
Un transplant de măduvă osoasă poate fi curativ, dar este potrivit doar pentru o mică minoritate de pacienți și poate avea o mortalitate de până la 40% legată de tratament.
Mutația CALR poate fi găsită pe suprafața celulelor stem canceroase, acționând ca un steag vizibil pe care sistemul imunitar îl poate recunoaște. Echipa a inginerizat celule CAR T pentru a detecta acest steag, care poate distruge celulele canceroase CALR cu o putere și selectivitate ridicate.
În cazul pacienților al căror boală a progresat către o fază accelerată, celulele CAR T au avut inițial un efect mai slab deoarece nivelurile proteinei țintă erau mai scăzute. Cercetătorii au descoperit că eltrombopag (un medicament utilizat clinic pentru anumite afecțiuni ale plachetelor și sângelui) ar putea crește cantitatea țintei pe celulele canceroase, îmbunătățind eficiența celulelor CAR T.
Echipa a testat cercetarea utilizând mini măduve osoase 3D cultivate în laborator. Cu modelul de măduvă osoasă semănat cu celule reale de mielofibroză, echipa a demonstrat că celulele CAR T au fost capabile să pătrundă în țesuturile grav cicatrizate (fibroză) și să ucidă celulele canceroase.
Într-un model pe șoareci, celulele CAR T țintind CALR au controlat creșterea leucemiei și au prelungit semnificativ supraviețuirea.
Unul dintre autorii seniori ai studiului, profesorul Beth Psaila, de la MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine și Ludwig Institute for Cancer Research, Universitatea Oxford, a spus: „Modelul nostru este conceput pentru a recrea condițiile reale în care aceste cancere cresc, inclusiv fibroza și structura complexă a țesutului care poate face ca tratamentele să eșueze în tranziția de la laborator la clinică. Observarea celulelor CAR T găsind și ucigând celulele canceroase în organoidele de măduvă osoasă fibrotice a fost un pas extrem de încurajator.”
„La fel de important, modelul ne permite să testăm nu doar dacă o terapie funcționează, ci și cum funcționează, celulă cu celulă, în țesut uman. Sperăm că această platformă va accelera dezvoltarea unor imunoterapii mai sigure și mai eficiente pentru mielofibroză și alte cancere de sânge.”
MPNs sunt clasificate ca fiind rare, dar aproximativ 4.000 de oameni sunt diagnosticați cu MPN în Marea Britanie în fiecare an (aproximativ 8 din 100.000 de persoane). Grupul cu mutația CALR reprezintă aproximativ o treime din cazuri, adică între 600 și 900 de pacienți nou diagnosticați anual, cu mult mai mulți oameni deja trăind cu boala.
Echipa caută în prezent fonduri pentru studiul clinic planificat și colaborează cu MHRA pe calea reglementării. Cercetătorii prezic că, dacă rezultatele clinice timpurii sunt încurajatoare, accesul mai larg la acest tratament potențial transformator ar putea urma în anii 2030.
