Ibuprofenul ar putea îmbunătăți tratamentul tuberculozei rezistente la medicamente
Un medicament antiinflamator utilizat frecvent fără prescripție medicală ar putea deveni o nouă armă împotriva tuberculozei rezistente la medicamente. Descoperirile inițiale sugerează beneficii imune, dar sunt necesare studii mai ample pentru a determina dacă acestea se traduc în rezultate îmbunătățite pentru pacienți.
Un studiu publicat în Nature Communications a arătat că adăugarea ibuprofenului la tratamentele standard pentru tuberculoza extrem de rezistentă la medicamente nu a îmbunătățit rezultatele clinice într-un studiu pilot, deși acest medicament antiinflamator a arătat semne de reducere a inflamației.
Tuberculoza (TB) este o infecție bacteriană transmisibilă prin aer, care afectează în principal plămânii și se poate răspândi de la o persoană la alta. Aceasta se numără printre cele mai frecvente cauze de deces la nivel mondial. Tuberculoza rezistentă la medicamente rămâne o provocare majoră pentru sănătatea publică globală, deoarece bacteriile rezistente nu răspund la antibioticele utilizate pentru tratarea infecției.
Antibioticele cele mai eficiente împotriva infecției cu TB includ rifampicină, izoniazidă, pirazinamidă și etambutol. Totuși, utilizarea excesivă sau inadecvată a acestor antibiotice poate duce la apariția bacteriilor rezistente la medicamente sau multidrog-rezistente.
Având în vedere prevalența în creștere, severitatea mai mare a bolii, opțiunile limitate de tratament și rezultatele mai slabe ale bolii în tuberculoza multidrog-rezistentă sau extrem de rezistentă, a devenit necesară dezvoltarea de noi terapii care să suprime supraviețuirea și patogeneza agenților patogeni prin influențarea răspunsurilor imune și a proceselor celulare ale gazdelor.
Terapiile direcționate către gazdă au apărut ca o alternativă promițătoare pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului prin țintirea sistemului imunitar al gazdelor și controlul deteriorării țesuturilor și hiperinflației. Cu toate acestea, majoritatea medicamentelor propuse ca terapii direcționate către gazdă, inclusiv talidomida și etanerceptul, au arătat efecte adverse severe în studiile clinice.
Ibuprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian utilizat de zeci de ani pentru tratarea durerii, febrei și inflamației. În modelele animale de TB, acest medicament a arătat promisiuni în reducerea daunei pulmonare, suprimarea încărcăturii infecțioase și creșterea supraviețuirii.
Având în vedere aceste beneficii preclinice, actualul studiu pilot de fază IIA a fost conceput pentru a evalua fezabilitatea, siguranța și activitatea biologică a ibuprofenului adjuvant la adulții cu tuberculoză pre-extrem de rezistentă la medicamente sau extrem de rezistentă la medicamente în Georgia.
Studiul a inclus un total de 28 de pacienți care au primit toți un tratament anti-TB personalizat. Jumătate dintre participanți au primit, de asemenea, 400 de miligrame de ibuprofen zilnic timp de două luni ca terapie adjuvantă, în timp ce ceilalți participanți au primit doar tratamentul anti-TB personalizat și au servit ca grup de control. Pacienții au fost urmăriți timp de șase luni.
Analiza culturilor bacteriene a indicat că tratamentul cu ibuprofen timp de două luni nu a crescut proporția pacienților cu culturi de spută negative după două luni și ambele grupuri au obținut culturi de spută negative la urmărirea de șase luni.
În mod similar, atât grupul de control, cât și grupul care a primit ibuprofen au arătat îmbunătățiri similare ale semnelor radiologice în timp, inclusiv anomalii parenchimatoase primare și secundare, leziuni nodulare și anomalii pleurale.
Deși ibuprofenul nu a îmbunătățit rezultatele finale ale tratamentului, cu aproximativ 71% dintre participanți din ambele grupuri clasificați ca fiind vindecați la sfârșitul urmării, acesta a fost asociat cu reduceri numerice mai mari în mediatorii inflamatori din sânge și scorurile semnăturilor transcriptomice legate de rezultatele slabe ale TB decât grupul de control.
Descoperirile preliminare ale acestui studiu pilot de fază IIA indică faptul că adăugarea unei cure de două luni de ibuprofen la terapia anti-TB personalizată nu a îmbunătățit rezultatele microbiologice, radiologice sau clinice comparativ cu terapia anti-TB personalizată singură. Ambele abordări de tratament au arătat, de asemenea, siguranță și tolerabilitate similară, sugerând că ibuprofenul adjuvant în doze mici a fost fezabil, dar nu a oferit beneficii clinice măsurabile în perioada studiului.
Deși rezultatele clinice au fost comparabile, cercetătorii au observat dovezi exploratorii ale activității imunomodulatoare în grupul tratat cu ibuprofen. Comparativ cu grupul standard de îngrijire, participanții care au primit ibuprofen au arătat reduceri numerice mai mari în raportul monocyte-to-lymphocyte, un marker asociat anterior cu severitatea mai mare a TB. Această constatare sugerează că ibuprofenul ar putea influența căile inflamatorii implicate în progresia bolii și susține investigația ulterioară a medicamentului ca terapie direcționată către gazdă.
Acest tipar s-a extins la mediatorii imuni circulanți, participanții tratați cu ibuprofen arătând reduceri numerice mai mari în citokinele pro- și antiinflamatorii decât cei care au primit tratament standard. Cercetătorii sugerează că acest lucru ar putea reflecta acțiunea ibuprofenului ca inhibitor neselectiv al ciclooxigenazei, care poate modifica buclele de feedback mediate de prostaglandină care reglează producția de citokine.
Cu toate acestea, ei subliniază că aceste modele imunologice sunt exploratorii și nu pot fi atribuite în mod specific ibuprofenului din cauza dimensiunii mici a eșantionului studiului, a diferențelor de bază între grupuri și a variației regimurilor personalizate de tratament anti-TB.
Un model similar a fost observat în analizele transcriptomice. Participanții care au primit ibuprofen au arătat reduceri mai mari în scorurile semnăturilor de ARN din sânge asociate anterior cu eșecul tratamentului TB. Aceste semnături sunt îmbogățite cu gene asociate cu neutrofilele, care sunt exprimate la niveluri mai ridicate la pacienții care experimentează, în cele din urmă, eșecul tratamentului, sugerând că inflamația excesivă înainte de tratament poate contribui la rezultatele slabe.
În ciuda acestor semnale biologice încurajatoare, ele nu s-au tradus în rezultate microbiologice sau clinice îmbunătățite. Cercetătorii sugerează mai multe explicații posibile, inclusiv dimensiunea mică a studiului, dezechilibrele de bază între grupurile de tratament, designul deschis al studiului, absența unui control placebo și diferențele în regimurile personalizate de tratament anti-TB.
Ei propun, de asemenea, că doza relativ scăzută de ibuprofen poate să nu fi redus inflamația suficient pentru a altera evoluția bolii TB. Împreună, aceste concluzii susțin evaluarea ulterioară a unor doze mai mari sau a altor terapii direcționate către gazdă în studii clinice mai mari, controlate cu placebo, și
