Sistemul TIL de expansiune fără alimentare îmbunătățește siguranța imunoterapiei avansate pentru cancer
Terapia TIL convențională, recent validată clinic prin aprobarea de către U.S. Food and Drug Administration a lifileucel pentru melanom avansat, se confruntă în continuare cu obstacole semnificative.
Procesul standard de expansiune depinde de IL-2 la concentrații mari (3.000-6.000 IU/mL) și de celulele alimentatoare, cum ar fi celulele mononucleare din sângele periferic iradiate, pentru a stimula proliferarea celulelor T. Această abordare complică nu doar fabricarea, ci și promovează epuizarea celulelor T, necesitând administrarea sistemică post-infuzie de IL-2 în doze mari, ceea ce implică riscuri semnificative de toxicitate.
În plus, mecanismele de evaziune a sistemului imunitar tumoral, inclusiv reglementarea descrescătoare a complexului principal de histocompatibilitate de clasă I (MHC-I), afectează recunoașterea celulelor T CD8+ și limitează eficacitatea terapeutică. Având în vedere aceste provocări, există o nevoie neîmplinită de a dezvolta strategii de expansiune a TIL care să reducă dependența de IL-2, să păstreze funcția celulelor T și să integreze metode complementare pentru a depăși evaziunea imunității tumorale.
O echipă comună din Departamentul Senior de Oncologie al Spitalului General al PLA Chineze și Shanghai Juncell Therapeutics a dezvoltat un sistem de expansiune TIL fără celule alimentatoare, folosind IL-2 la concentrații scăzute și alte ingrediente. Publicat în Cancer Biology & Medicine, studiul demonstrează că această abordare generează în mod constant TIL funcționali în multiple tipuri de tumori solide, inclusiv melanom, pancreatic, gastric, cervical și colorectal, și că combinarea acesteia cu blocarea PD-1 în doze mici îmbunătățește semnificativ activitatea anti-tumorală într-un model de xenogrefă derivat dintr-un pacient cu cancer colorectal.
Oamenii de știință au conceput un protocol de expansiune în două faze care elimină complet celulele alimentatoare. În cadrul protocolului inițial de expansiune pre-rapidă (pre-REP), TIL-urile au fost cultivate cu IL-2 la concentrație scăzută (2.000 IU/mL), suplimentate cu IL-7 și IL-15. Protocolul de expansiune rapidă (REP) utilizat a avut o concentrație și mai mică de IL-2 (300 IU/mL) împreună cu co-stimularea CD3/CD28.
Acest sistem fără celule alimentatoare a realizat rate de succes în expansiune de cel puțin 90% în multiple tipuri de tumori, TIL-urile derivate din melanom extinzându-se de aproximativ 2.500 de ori. Produsele TIL obținute au demonstrat o puritate ridicată (celule CD45+CD3+ >93%) și o activitate citotoxică puternică, secretând cantități substanțiale de interferon-gamma (IFN-γ) și manifestând o activitate de ucidere a celulelor tumorale dependentă de raportul efectori-țintă (E:T). În mod notabil, TIL-urile extinse au arătat caracteristici consistente cu un fenotip mai puțin epuizat, inclusiv o expresie minimă a PD-1.
