Cercetătorii de la McMaster dezvoltă o terapie cu bacteriofagi pentru bolile inflamatorii intestinale
O echipă de cercetare de la Universitatea McMaster a creat o abordare țintită pentru tratarea bolii inflamatorii intestinale (IBD), utilizând bacteriofagi, virusuri care infectează bacteriile specifice, pentru a dezactiva microbii dăunători fără a perturba ecosistemul intestinal mai larg.
Studiul, publicat în Science Translational Medicine și prezentat pe coperta revistei, reunește cercetători de la Facultatea de Inginerie și Facultatea de Științe ale Sănătății, combinând expertiza în știința microbiomului și antimicrobiale țintite pentru a aborda o provocare complexă în sănătatea intestinală.
IBD afectează aproximativ 300.000 de canadieni, cu rate în continuă creștere, în special în rândul copiilor. Canada are una dintre cele mai ridicate rate de IBD pediatric din lume. Deși tratamentele actuale pot fi eficiente, ele pot eșua pe termen lung sau pot necesita doze în creștere, ceea ce sporește riscul de efecte secundare grave.
IBD este influențată de o combinație de genetică, răspunsuri imune și microbiomul intestinal. Echipa de cercetare s-a concentrat pe un grup de bacterii cunoscut sub numele de Escherichia coli aderente-invazive (AIEC), care au fost legate de inflamație la unii pacienți cu boala Crohn. Aceste bacterii pot fi dificile de identificat și țintit selectiv, făcându-le un caz de testare important pentru terapiile bazate pe microbiom mai precise.
O provocare este că AIEC sunt definite prin ceea ce fac, nu doar prin aspectul lor într-o analiză a microbiomului. Pentru a le identifica, trebuie să testăm comportamentul lor, cum ar fi capacitatea de a se adera și a invada celulele intestinale și de a persista în celulele imune.
Colaborând cu tulpini de E. coli izolate de la pacienți cu boala Crohn, echipa a utilizat modele experimentale controlate pentru a izola modul în care AIEC contribuie la inflamație și pentru a explora modalități de a le neutraliza comportamentul dăunător fără a afecta bacteriile benefice.
Proiectul reflectă un mediu de cercetare colaborativ unic la McMaster. Laboratorul Verdu se concentrează pe rolul microbiomului intestinal în sănătatea și bolile umane, în timp ce laboratorul Hosseinidoust se specializează în antimicrobiale țintite, în special bacteriofagi. Prin colaborarea strânsă între discipline și utilizarea facilităților de cercetare axenice ale McMaster, care permit cercetătorilor să studieze microbiomul în condiții extrem de controlate, echipele au reușit să conecteze comportamentul bacterian, răspunsurile imune și designul terapeutic în moduri care ar fi dificile de realizat în izolare.
„Acest tip de muncă depinde de aducerea împreună a mai multor domenii de expertiză”, spune Kyle Jackson. „Este nevoie de inginerie, microbiologie, imunologie și perspective clinice pentru a înțelege cum interacționează aceste sisteme cu ecosistemul complex microbian al intestinului.”
Pentru a ținti AIEC fără daune colaterale, echipa s-a orientat către bacteriofagi, sau fagi, care sunt virusuri naturale ce infectează bacteriile cu o precizie remarcabilă.
„Fagii funcționează ca un sistem de cheie și lacăt – fiecare fag țintește doar anumite bacterii. Această precizie ne oferă o modalitate de a interveni fără a distruge întregul microbiom”, explică Zeinab Hosseinidoust.
Echipa a identificat și caracterizat fagi care vizează selectiv tulpinile AIEC izolate de la pacienți cu IBD și a constatat că această abordare a redus semnificativ inflamația intestinală.
Fagii nu au eliminat complet bacteriile. În schimb, au modificat comportamentul lor prin suprimarea unui „cârlig molecular” care ajută AIEC să se atașeze de mucoasa intestinală și să declanșeze răspunsuri imune. Când acel mecanism de virulență a fost oprit, inflamația a scăzut.
„Bacteriile erau încă prezente, dar au pierdut trăsăturile care generează inflamație. Ne place să credem că le-am scos câțiva dinți. Bacteriile nu mai pot provoca atât de mult rău”, spune Hosseinidoust.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că terapia cu fagi a sporit eficacitatea unui tratament cu steroizi frecvent utilizat pentru IBD. Atunci când a fost combinat cu fagul, o doză mai mică decât standard a adus beneficii comparabile cu doze mai mari ale medicamentului pe cont propriu. Deși fagii au demonstrat anterior că pot crește eficiența antibioticelor, aceasta este prima dată când s-a raportat o colaborare pozitivă între fag și un medicament non-antibiotic.
Descoperirile sugerează o abordare de medicină de precizie pentru IBD. Funcția bacteriană vizată de fag poate fi măsurată în probele de fecale și s-a constatat că este mai ridicată într-un subset de pacienți cu boala Crohn, sugerând o modalitate potențială de a identifica cei care ar putea beneficia cel mai mult de această terapie.
„Dacă putem identifica pacienții care dețin funcția bacteriană dăunătoare, am putea, în viitor, să intervenim cu o terapie țintită concepută special pentru a reduce acea activitate”, afirmă Verdu.
„Asta ar trebui să fie medicina personalizată: potrivirea celui mai potrivit instrument biologic cu pacientul potrivit”, spune Hosseinidoust.
Următorii pași pentru echipă includ evaluarea unor colecții mai ample de tulpini bacteriene de la pacienți cu IBD și dezvoltarea de combinații de fagi – lucrări care duc abordarea mai aproape de trialurile clinice.
