O nouă terapie activează calea Hippo pentru a contracara leucemia mieloidă acută rezistentă la tratament
Cercetătorii de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas au descoperit că o terapie epigenetică investigativă s-a dovedit eficientă în leucemia mieloidă acută (AML) rezistentă la tratament, prin activarea căii Hippo, o cale de supresie tumorală asociată cu creșterea cancerului și rezistența la medicamente.
În modele preclinice, NTX-301, un agent hipometilant, a fost mai eficient decât terapia hipometilantă standard și a menținut activitatea anti-leucemică în AML rezistentă la tratament și cu mutații TP53. De asemenea, cercetătorii au constatat că terapia a activat calea Hippo prin modificări epigenetice țintite, dezvăluind un mecanism anterior nerecunoscut care ar putea contribui la efectele sale anti-leucemice.
Aceste descoperiri sugerează o nouă strategie potențială pentru pacienții ale căror afecțiuni reapar după terapia de primă linie, inclusiv pentru cei cu mutații TP53, una dintre cele mai riscante forme de AML. Studiul a fost condus de Michael Andreeff și Bing Z. Carter, profesori de leucemie, și a fost publicat în Clinical Cancer Research, o revistă a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului.
Celulele leucemice sunt extrem de adaptabile și găsesc adesea noi căi de supraviețuire după tratament. Aceste descoperiri sugerează că NTX-301 ar putea perturba simultan mai multe dintre aceste mecanisme de supraviețuire, reactivând în același timp căile care de obicei restricționează creșterea celulară. Acest efect dual ar putea explica de ce NTX-301 a rămas activ în unele dintre cele mai rezistente forme de AML.
De ce devin anumite leucemii rezistente la tratament?
Pentru mulți pacienți cu AML, combinația inițială de agenți hipometilanți și venetoclax funcționează bine la început, dar rezistența și recidiva rămân frecvente.
Provocarea este deosebit de semnificativă în AML cu mutații ale genei TP53, care în mod normal ajută celulele să răspundă la daune și previne creșterea necontrolată. Când această genă este mutată, celulele leucemice pot deveni rezistente la terapie și mai dificil de eliminat.
De ce rămâne NTX-301 activ în leucemia rezistentă?
În acest studiu, NTX-301 a fost evaluat în multiple modele preclinice de AML rezistentă la tratament, inclusiv modele de xenogrefă derivate din pacienți (PDX) cu rezistență dobândită. Terapia a redus constant supraviețuirea celulelor leucemice mai eficient decât azacitidina, un agent hipometilant utilizat frecvent.
Este important de menționat că NTX-301 a rămas activ în celulele leucemice care dezvoltaseră deja rezistență la terapia hipometilantă și venetoclax, arătând activitate anti-leucemică în modelele de AML cu mutații TP53. Când a fost combinat cu venetoclax în probe de leucemie rezistente, NTX-301 a generat efecte anti-leucemice mai puternice decât fiecare tratament luat separat. Combinația a fost eficientă nu doar împotriva blastelor leucemice, ci și împotriva celulelor stem și progenitoare leucemice, care se consideră că contribuie la persistența și recidiva bolii.
De ce este importantă activarea căii Hippo?
Pentru a înțelege de ce NTX-301 pare mai eficient decât medicamentele existente, cercetătorii au analizat modificările metilării ADN-ului, un proces care poate activa sau dezactiva gene fără a altera codul genetic de bază. Spre deosebire de terapiile hipometilante actuale, care afectează în mod general metilarea ADN-ului, NTX-301 s-a concentrat pe un set mai selectiv de gene și căi, inclusiv calea Hippo, care funcționează ca un regulator natural al creșterii celulare.
NTX-301 a crescut activitatea genelor cheie din calea Hippo, reducând în același timp activitatea lui YAP, o proteină adesea asociată cu supraviețuirea celulelor canceroase, rezistența la tratament și caracterul stem. Aceste descoperiri sugerează că reactivarea căii Hippo ar putea fi un motiv important pentru care terapia a rămas eficientă în modelele de leucemie rezistentă și ar putea reprezenta o nouă strategie pentru a depăși rezistența la tratament în AML.
Ce urmează pentru această cercetare?
Studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili dacă aceste rezultate se traduc în pacienți și pentru a identifica ce populații ar putea beneficia cel mai mult. Descoperirile sugerează că pacienții cu AML recidivant, cu boală rezistentă la venetoclax și cu mutații TP53 ar putea constitui grupuri importante pentru evaluarea clinică viitoare.
„Un aspect încurajator al acestui studiu este că a identificat atât o oportunitate terapeutică potențială, cât și o explicație biologică pentru motivul pentru care aceasta ar putea fi eficientă”, a spus Carter. „Rezultatele oferă un raționament pentru continuarea dezvoltării clinice și sugerează că țintirea semnalizării Hippo ar putea ajuta la abordarea rezistenței la tratament în AML.”
