Pierderile LIG1 sugerează o nouă abordare terapeutică pentru cancerul mamar agresiv
Pierderea unei copii a genei Ligase I (LIG1) în cancerele de sân triplu negative (TNBC) cu mutații TP53 conferă rezistență la chimioterapie, însă cercetătorii de la Baylor College of Medicine, împreună cu instituții colaboratoare, au identificat o vulnerabilitate în aceste celule și au folosit-o în avantajul lor.
Ei au identificat mecanismele moleculare fundamentale ale rezistenței la platină, pe care le-au neutralizat cu combinații de medicamente disponibile pentru a reduce creșterea tumorilor în modele animale. Această cercetare evidențiază de asemenea statutul LIG1 ca un factor de stratificare a pacienților pentru studiile clinice actuale și viitoare. Studiul a fost publicat în Molecular Cancer Therapeutics, o revistă a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului.
„Într-un studiu anterior, folosind profilarea proteogenomică profundă a tumorilor TNBC, am descoperit că pierderea LIG1 este puternic asociată cu rezistența la chimioterapie, în special la agenții pe bază de platină, în TNBC cu mutații TP53”, a declarat coautorul principal, Dr. Meenakshi Anurag. „În căutarea unui tratament mai bun pentru acești pacienți, am încercat să înțelegem profund impactul molecular al pierderii LIG1 și cum să-l folosim în avantajul nostru.”
„Ne-am concentrat asupra mecanismelor de reparare a ADN-ului activate de pierderea LIG1 în modelele cu mutații TP53 pentru a identifica un punct vulnerabil terapeutic în TNBC rezistente la chimioterapie”, a spus primul autor, Anh M. Tran-Huynh. „Pe baza dovezilor științifice, am examinat inițial inhibarea PARP, testând medicamente aprobate de FDA care blochează enzimele PARP implicate în repararea ADN-ului deteriorat. Inhibitorii PARP au arătat o activitate modestă în modelele noastre cu pierdere LIG1.”
În continuare, echipa a colaborat cu Dr. Christopher Lord și Dr. Andrew Tutt de la Institute of Cancer Research din Londra pentru a testa inhibitorii PARP în combinație cu 120 de inhibitori ai răspunsului la leziunile ADN-ului. „Am fost încântați să observăm că combinarea olaparib, un inhibitor PARP, și ceralasertib, un inhibitor ATR, a fost semnificativ mai eficientă decât fiecare medicament pe cont propriu în liniile celulare cu mutații TP53/pierdere LIG1, cât și în modelele animale”, a adăugat Tran-Huynh.
„Pentru mine, cea mai interesantă parte a acestui studiu a fost abordarea multidisciplinară care ne-a condus la identificarea unei noi terapii pentru aceste tumori TNBC greu de tratat”, a spus Anurag. „Am început prin a identifica pierderea LIG1 ca un marker al rezistenței la chimioterapie, inițial o descoperire negativă pentru pacienții TNBC. Întrebarea a devenit dacă am putea valorifica această descoperire pentru a identifica o strategie de tratament de grad clinic pentru aceste TNBC-uri cu risc înalt. Acum am identificat o combinație de medicamente cu potențialul de a îmbunătăți rezultatele pentru acești pacienți.”
Autorii speră că LIG1 poate fi folosit ca un biomarker pentru a identifica pacienții TNBC ca fiind candidați pentru această terapie combinată în viitoarele studii clinice. „Determinarea statutului LIG1 în tumora de sân a unui pacient înainte de terapie poate informa deciziile de tratament”, a spus Anurag. „Dacă nivelurile LIG1 ale unei tumori sunt scăzute, atunci acest pacient este probabil un bun candidat pentru terapia combinată.”
„După un mare succes cu inhibarea PARP, inhibitorul de reparare a ADN-ului, domeniul a avut dificultăți în ciuda dezvoltării unui repertoriu larg de medicamente împotriva unor ținte alternative”, a afirmat Dr. Matthew Ellis. „Eficacitatea inhibitorilor PARP în tumorile deficiente în BRCA1 și BRCA2 ne-a învățat că o abordare mecanistică este esențială. Prin urmare, pierderea LIG1 pare promițătoare ca biomarker predictiv pentru combinațiile de inhibitori ATR/PARP.”
