O nouă metodă îmbunătățește radioterapia prin blocarea mecanismului de reparare a ADN-ului cancerului
Tratamentele pentru cancer, cum ar fi radioterapia și chimioterapia, funcționează prin distrugerea ADN-ului celulelor canceroase, astfel încât acestea să nu se mai poată multiplica.
Celebra reziliență a celulelor canceroase le permite să mobilizeze echipe interne de „reparare” pentru a corecta daunele cauzate de tratamente, continuându-și astfel creșterea și dezvoltând rezistență la terapie.
O echipă de cercetători de la Wayne State University și Indiana University a dezvoltat o abordare inovatoare care are potențialul de a face tratamentele standard pentru cancer semnificativ mai eficiente, utilizând doze mai mici și mai sigure.
Finanțată printr-un grant reînnoit de la National Cancer Institute al National Institutes of Health, echipa multidisciplinară de oameni de știință lucrează la o nouă clasă de medicamente menite să dezmembreze mecanismele de reparare a ADN-ului cancerului cu o precizie fără precedent, având ca scop îmbunătățirea rezultatelor radioterapiei pentru pacienții cu cancer pulmonar.
Grantul de 3,2 milioane de dolari, intitulat „Discovery and development of Ku-targeted small molecule inhibitors: A novel mechanism of DNA-PK inhibition,” este condus de Dr. Navnath Gavande și Dr. John Turchi. Finanțarea reînnoită susține în mod specific dezvoltarea inhibitorilor țintiți Ku ca strategie pentru a îmbunătăți tratamentele pentru cancerul pulmonar prin îmbunătățirea răspunsului tumorilor la radioterapie.
Turchi este recunoscut ca un pionier în cercetarea reparării ADN-ului și a răspunsului la daunele ADN-ului, având o experiență de peste două decenii dedicată înțelegerii căilor de reparare a exciziei nucleotidice și a îmbinării non-homologice și rolul acestora în rezistența la terapia cancerului. Laboratoarele lui Gavande și Turchi au fost printre primele care au avansat conceptul de a viza complexul de legare a ADN-ului Ku70/80, un senzor central al daunelor ADN-ului în calea NHEJ, ca strategie terapeutică nouă pentru tratamentul cancerului.
Cercetarea se concentrează pe proteina kinase dependentă de ADN, cunoscută sub denumirea de DNA-PK, o enzimă critică pe care celulele canceroase o folosesc pentru a repara rupturile firelor de ADN cauzate de radiații, chimioterapie și alte stresuri celulare. DNA-PK a fost considerat de mult timp un obiectiv terapeutic atractiv în cancer, iar mai mulți inhibitori de DNA-PK sunt evaluați în prezent clinic de companii farmaceutice.
Cu toate acestea, multe dintre abordările actuale vizează activitatea catalitică a DNA-PK direct, ceea ce poate ridica probleme de toxicitate și efecte asupra țesuturilor normale.
Echipa lui Gavande și Turchi urmărește o strategie diferită. În loc să vizeze direct DNA-PK, compușii lor, denumiți inhibitori de legare Ku-DNA (Ku-DBi), sunt concepuți pentru a bloca Ku70/80, senzorul de daune ADN care recunoaște capetele de ADN rupte și recrutează DNA-PK pentru a iniția repararea. Fără legarea Ku de ADN-ul deteriorat, DNA-PK nu poate fi activat corespunzător. Astfel, Ku-DBi acționează ca un „switch” de precizie pentru o cale de reparare a ADN-ului esențială de care celulele canceroase depind pentru a dezvolta rezistență la tratament.
În prima fază de finanțare, echipa a descoperit și optimizat molecule mici țintite Ku care pătrund în celule, inhibă activarea DNA-PK, perturbă repararea ADN-ului mediată de NHEJ și sensibilizează celulele canceroase la radiații și agenți radiomimetici în modele preclinice. Cu sprijinul reînnoit al NIH, cercetătorii vor avansa programul în următoarea sa fază critică: definirea contextelor de daune ADN și vulnerabilităților canceroase unde Ku-DBi ar putea avea cel mai mare impact terapeutic.
„În această următoare fază a cercetării noastre, vom investiga diverse contexte de reparare a rupturilor de ADN cu două fire pentru a identifica combinații terapeutice noi cu Ku-DBi,” a declarat Gavande. „De asemenea, vom căuta să descoperim unde Ku-DBi pot crea noi interacțiuni letale sintetice în cancerele care sunt în prezent greu de țintit cu terapii de precizie, continuând în același timp eforturile noastre de chimie medicinală pentru a optimiza activitatea in vivo și livrarea acestor compuși.”
„Lucrul la acest proiect a fost o oportunitate incitantă de a contribui la dezvoltarea inhibitorilor de legare a ADN-ului Ku70/80 de primă clasă și de a înțelege mai bine cum vizarea reparării ADN-ului poate îmbunătăți radioterapia pentru cancerul pulmonar și alte tumori greu de tratat,” a spus Dr. Narva Kushwaha.
„Abordarea noastră inovatoare de a viza proteina specifică de legare a ADN-ului Ku are ca scop îmbunătățirea semnificativă a înțelegerii noastre privind răspunsul la daunele ADN-ului și mecanismele de reparare a ADN-ului,” a declarat Gavande. „Prin viza la primul pas în activarea DNA-PK, sperăm să creăm oportunități terapeutice mai selective pentru cancerele care depind în mod esențial de repararea ADN-ului pentru supraviețuire.”
Pentru pacienții cu cancer pulmonar, capacitatea de a sensibiliza tumorile la radioterapie ar putea ajuta la îmbunătățirea controlului tumorilor, reducând în același timp toxicitățile legate de dozare care limitează tratamentul. Dezvoltarea acestor noi entități chimice reprezintă un salt major în medicina de precizie, oferind noi speranțe pentru tratamente mai sigure și mai eficiente în întreaga gamă de cancere umane.
