Nivelurile de p-tau217 din sânge prezic riscul de deteriorare cognitivă cu ani înainte de apariția simptomelor
O analiză realizată pe șase cohorte a corelat nivelurile mai ridicate de p-tau217 la începutul studiului cu creșterea riscurilor de 5 și 10 ani, apropiind astfel modelele de risc presimptomatic, dar evidențiind de ce screeningul de rutină nu este încă pregătit.
Un studiu recent publicat în Journal of the American Medical Association a arătat că concentrațiile inițiale ale unui biomarker proteic din sânge, p-tau217 fosforilat, au fost asociate cu riscul viitor de deteriorare cognitivă la adulții în vârstă care nu prezentau deficiențe cognitive. Studiul a analizat datele din șase cohorte internaționale (n = 2.684 de participanți) și a descoperit că nivelurile mai mari de p-tau217 la începutul studiului erau corelate cu progresia clinică pe termen lung, după ajustarea pentru statutul APOE ε4 și imagistica PET cu amiloid.
Deși este necesară o validare suplimentară în populații reprezentative neselectate și dezvoltarea unor praguri specifice testului, aceste descoperiri pot susține elaborarea de modele pronostic și designul studiilor clinice preclinice pentru boala Alzheimer.
În ciuda decadelor de cercetare neurobiologică destinate înțelegerii mecanismelor declinului cognitiv, identificarea timpurie a indivizilor cu un risc mai mare de boală Alzheimer și demență rămâne o provocare diagnostică semnificativă. Patologia bolii Alzheimer poate acumula în creier cu mult înainte ca simptomele clinice, cum ar fi pierderea memoriei sau confuzia, să devină evidente.
Deși metodele actuale bazate pe biomarkeri, precum tomografiile cu emisie de pozitroni (PET) și analizele lichidului cefalorahidian (LCR), pot detecta patologia cerebrală asociată cu boala Alzheimer și pot ajuta la identificarea indivizilor cu un risc mai mare de declin cognitiv viitor, aceste metode pot fi costisitoare, consumatoare de resurse sau invazive, ceea ce face necesară dezvoltarea unor alternative mai accesibile.
În plus, deși aceste abordări pot ajuta la estimarea riscului de declin cognitiv viitor, nu pot stabili cu precizie momentul în care va apărea deteriorarea. Progresele recente în tehnologiile de testare a biomarkerilor ultra-sensibili permit cercetătorilor să dezvolte teste de sânge capabile să măsoare proteinele asociate cu boala Alzheimer, inclusiv p-tau217. Cu toate acestea, testarea p-tau217 nu este în prezent recomandată pentru persoanele care nu prezintă deficiențe cognitive, în afara studiilor de cercetare sau a studiilor clinice.
Studiul a avut ca scop abordarea acestor nevoi de diagnostic prin realizarea unei analize armonizate pe mai multe cohorte pentru a determina dacă măsurătorile inițiale de p-tau217 în plasmă la adulții în vârstă fără deficiențe cognitive ar putea fi utilizate pentru a estima riscul absolut de progresie către deteriorarea cognitivă pe parcursul a 2, 5 și 10 ani, precum și rata de declin cognitiv.
Proba totală a fost formată din date standardizate din șase cohorte internaționale observaționale și de studiu clinic, totalizând 2.684 de adulți în vârstă fără deficiențe cognitive, cu o medie de vârstă de 69,6 ani, un interval intercuartilic de 66,2–74,2 ani și 63% dintre participanți fiind femei. Participanții incluși în studiu au efectuat o colectare de sânge la înrolare pentru a cuantifica nivelurile inițiale de p-tau217. La început, 43% dintre participanți erau pozitivi pentru amiloid.
Participanții au efectuat, de asemenea, tomografii PET cu amiloid-beta în termen de doi ani de la început pentru a măsura sarcina cerebrală de amiloid și teste genetice pentru identificarea alelei apolipoproteinei E epsilon 4 (APOE ε4), un factor de risc genetic bine cunoscut pentru demență. Ulterior, participanții au fost monitorizați anual pentru a urmări progresia lor de la statutul de neafectat cognitiv la deteriorarea cognitivă, definită în acest context ca un diagnostic specific coortei de deteriorare cognitivă ușoară (MCI), demență sau două scoruri consecutive de evaluare clinică a demenței globale de 0,5 sau mai mari.
Urmărirea pe termen lung a studiului a relevat că, pe parcursul unei medii de 5,4 ani, 478 din cei 2.684 de participanți înrolați au progresat către deteriorarea cognitivă clinică. Utilizând modele Cox de riscuri proporționale, studiul a constatat că nivelurile mai mari de p-tau217 în plasmă la început au fost asociate cu un risc crescut de progresie clinică. P-tau217 ridicat a fost, de asemenea, asociat cu un declin cognitiv mai rapid pe compositele cognitive preclinice pentru boala Alzheimer. Totuși, riscul absolut estimat pe 2 ani a rămas scăzut în toate categoriile de p-tau217, variind de la 1% la 4%.
În mod specific, fiecare creștere cu o deviație standard în p-tau217 a fost asociată cu un risc cu 38% mai mare de progresie, cu un raport de hazard (HR) de 1,38, un interval de încredere de 95% (CI) de 1,30–1,46, și p < 0,001. Asociația a rămas semnificativă statistic după ajustarea suplimentară pentru imagistica PET cu amiloid, cu un HR de 1,32 (95% CI, 1,24–1,41; p < 0,001).
În estimările de grup bazate pe model, participanții ale căror concentrații inițiale de p-tau217 s-au încadra în categoria „foarte ridicată”, definită ca fiind cu cel puțin 2,5 deviații standard peste o referință specifică coortei derivată din participanții negativi pentru amiloid cu vârsta sub 70 de ani, au avut un risc absolut estimat de 38% de a dezvolta deteriorare cognitivă în termen de 5 ani, cu un CI de 95% de 33%–43%. Riscul estimat a fost mai mare la 10 ani, atingând 78% în grupul cu valori foarte ridicate, cu un CI de 95% de 69%–84%. Totuși, doar 5% dintre participanți au avut cel puțin 10 ani de urmărire, majoritatea dintr-o cohortă, astfel încât aceste estimări pe termen lung trebuie interpretate cu precauție. Descoperirile indică faptul că p-tau217 de bază oferă informații prognostic relevante dincolo de factorii demografici, statutul APOE ε4 și PET cu amiloid, deși nu este încă potrivit pentru predicții individuale.
Studiul de față extinde cercetările anterioare pe o singură cohortă, oferind estimări de risc absolut armonizate, specifice în timp, pe multiple cohorte selectate și platforme de testare. O singură măsurare bazală de p-tau217 a fost asociată cu riscul de progresie pe termen lung, dar studiul nu a evaluat monitorizarea în serie sau nu a stabilit boala Alzheimer ca fiind cauza fiecărui eveniment de deteriorare. Descoperirile sugerează că p-tau217 din plasmă ar putea contribui la modelele viitoare care estimează riscurile de grup pe termen de 5 și 10 ani, alături de informații clinice și biomarkeri. Totuși, aceste estimări nu sunt încă suficient de precise pentru a ghida prognosticurile individuale sau deciziile clinice.
O limitare importantă este că ghidurile actuale de practică clinică recomandă împotriva testării p-tau217 la persoanele fără deficiențe cognitive în afara studiilor de cercet
