Cercetătorii corelează structura genomului cu activitatea genelor în Alzheimer
Cercetători de la Carnegie Mellon University’s School of Computer Science, Universitatea din Pittsburgh School of Medicine și Universitatea din Washington au adus noi informații despre boala Alzheimer, care ar putea indica direcții noi pentru tratament.
Într-un articol publicat în revista Science, cercetătorii de la Departamentul de Biologie Computațională Ray și Stephanie Lane al SCS, Departamentul de Neurobiologie de la Pitt și instituții colaboratoare arată că arhitectura genomică 3D este organizată diferit în anumite celule cerebrale ale persoanelor cu boala Alzheimer, descoperind astfel o latură a biologiei acestei boli care nu a fost explorată anterior.
Echipa de cercetare a corelat plierea genomului cu activitatea genelor și organizarea țesutului cerebral în cazul bolii Alzheimer, utilizând tehnologia de secvențiere la nivel de celulă unică, cartografierea spațială a țesutului cerebral și un nou model de învățare profundă.
„Boala Alzheimer nu poate fi înțeleasă strat cu strat”, a declarat Jian Ma, profesor la Ray și Stephanie Lane în Biologia Computațională, care a condus și supervizat studiul. „Structura 3D a genomului este o latură fundamentală de reglementare care ajută la conectarea secvenței ADN cu activitatea genelor. Prin integrarea pliării genomului, starea celulelor și contextul țesutului, putem merge dincolo de catalogarea schimbărilor asociate bolii către înțelegerea modului în care se leagă aceste schimbări și ce mecanisme să testăm în continuare.”
Pentru a construi această viziune multi-scală, cercetătorii au analizat țesuturi post-mortem din cortexul prefrontal, o regiune din partea din față a creierului, obținute de la indivizi cu și fără boala Alzheimer care au participat la un studiu pe termen lung despre demență și au donat creierul lor științei după deces. Echipa a folosit GAGE-seq, o tehnologie care măsoară expresia genelor și contactele genomului 3D în aceeași celulă. Aceste măsurători au fost integrate cu hărți transcriptomice spațiale ale țesutului intact. Împreună, aceste date complementare au permis cercetătorilor să coreleze organizarea genomului 3D cu reglementarea genelor și să plaseze schimbările moleculare și celulare asociate bolii în contextul lor mai larg de țesut.
„Studiul nostru reprezintă un avans major în înțelegerea a ceea ce decurge din boala Alzheimer. Cunoaștem semnele clasice ale bolii Alzheimer – acumularea plăcilor de amyloid-beta și a tanglelor de tau – dar rezultatele noastre stabilesc modificările de cromatină de ordine superioară ca o componentă a patologiei moleculare asociate cu boala, care afectează în prezent șapte milioane de americani, un număr care continuă să crească”, a declarat Hansruedi Mathys.
Un avans computațional cheie a fost Hicformer, un model AI care combină secvența ADN, caracteristicile largi ale pliării genomului și hărțile locale ale contactelor 3D pentru a prezice activitatea genelor în diferite tipuri de celule. Xinyue Lu, un student la doctorat în Biologie Computațională care a co-condus cercetarea, a descris Hicformer ca un mediu de testare computațional pentru a analiza modul în care plierea alterată a genomului poate schimba activitatea genelor.
„Măsurarea activității genelor și a pliării genomului în aceeași celulă ne permite să conectăm direct structura cromozomului cu programele genice legate de boală”, a declarat Yang Zhang, cercetător proiectant în Departamentul de Biologie Computațională, care a co-condus cercetarea. „În diverse tipuri de celule cerebrale, această viziune combinată a dezvăluit o semnătură constantă a reorganizării genomului 3D în boala Alzheimer și ne-a ajutat să prioritizăm regiunile reglatorii pentru investigații mecaniste și terapeutice viitoare.”
Cercetătorii au descoperit că regiunile mari active și inactive ale genomului, cunoscute sub numele de compartimente, erau mai puțin clar separate în celulele persoanelor cu Alzheimer, un model pe care echipa îl numește „amestecare crescută a compartimentelor”. Multiple tipuri de celule cerebrale au prezentat mai puține contacte pe distanțe scurte și mai multe contacte pe distanțe lungi, iar amestecarea mai mare a compartimentelor a fost asociată cu o activitate genică generală mai scăzută. Contactele între gene și elementele reglatorii din apropiere care ajută la controlul activității genelor s-au slăbit, în timp ce unele contacte intermediare s-au întărit. Aceste modificări arhitecturale au fost corelate cu programe neuronale și sinaptice reduse, răspunsuri metabolice și de stres alterate și programe legate de senescență în microglie.
Prin cartografierea acestor schimbări în țesutul cerebral intact, cercetătorii au constatat că această reorganizare a genomului a fost legată de modificări în activitatea genelor și în modul în care erau organizate celulele cerebrale. Descoperirile identifică organizarea genomului 3D ca o latură importantă a biologiei bolii Alzheimer și oferă un cadru pentru experimente viitoare care să determine care schimbări în structura genomului contribuie direct la boală și dacă acestea ar putea dezvălui noi ținte terapeutice.
