O mutație rară BTK determină rezistență la terapiile țintite pentru cancerul de sânge
Cercetătorii de la Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte a Universității din Miami Miller School of Medicine, au descoperit o mutație genetică rară care permite anumitor tipuri de cancer de sânge să evite inhibitorii de Bruton tyrosine kinase (BTK) aprobați, precum și noii degradatori BTK, o descoperire ce ar putea influența viitoarele terapii pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică (CLL) și malignități conexe.
Publicat în revista Cancer Discovery, studiul intitulat „Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors” identifică o mutație cunoscută sub numele de BTK A428D ca un mecanism puternic de rezistență la practic toate terapiile țintite care vizează BTK, disponibile în prezent sau în dezvoltare. Această descoperire oferă o nouă înțelegere a modului în care cancerele evoluează sub presiunea tratamentului și de ce unii pacienți ajung să epuizeze opțiunile lor de terapie țintită.
Principala descoperire a fost că o nouă mutație BTK, descrisă pentru prima dată în 2022, provoacă rezistență la pacienții tratați cu degradatori BTK. Mutația BTK A428D a apărut ca un mecanism de rezistență în studiile clinice pentru acești degradatori, precum și pentru toți inhibitorii BTK aprobați.
Inhibitorii BTK au revoluționat tratamentul pentru CLL și alte malignități B-cell prin blocarea unei proteine de care depind celulele canceroase pentru creștere și supraviețuire. Recent, cercetătorii au dezvoltat degradatori BTK, un tip de medicamente conceput pentru a elimina complet proteina BTK și a depăși rezistența la terapiile anterioare.
Studii anterioare din laboratorul lui Taylor au arătat că cele mai comune mutații responsabile pentru rezistența la inhibitorii BTK rămâneau sensibile la degradatorii BTK. Cu toate acestea, noua mutație A428D se pare că evită ambele abordări.
Folosind analize moleculare, biochimice și structurale, cercetătorii au constatat că mutația alterează dramatic forma proteinei BTK, împiedicând medicamentele să se atașeze de ținta lor.
„Înțelegerea exactă a modului în care apar aceste mutații de rezistență ne oferă o hartă pentru identificarea pacienților expuși riscului și dezvoltarea de strategii pentru a rămâne cu un pas înaintea bolii”, a declarat Allison Cool, cercetător la Sylvester și coautor al studiului.
Cercetătorii au descoperit că mutația A428D modifică structura proteinei BTK în așa fel încât să împiedice legarea medicamentelor de aceasta.
„Partea surprinzătoare a fost că BTK A428D are o conformație complet diferită care face imposibilă legarea oricăror medicamente de aceasta”, a spus Taylor.
Descoperirea ajută la explicarea modului în care o singură mutație poate genera rezistență în rândul mai multor clase de terapii țintite BTK. Însă, cercetătorii au constatat că această mutație vine cu un compromis biologic – reduce fitnessul celulelor canceroase. Această constatare ar putea explica de ce A428D este întâlnită în principal la pacienții tratați cu degradatori BTK, și nu la cei care primesc doar inhibitori BTK.
„Semnificația acestei descoperiri este că pacienții care dezvoltă aceste mutații de rezistență nu au nicio opțiune pentru terapie țintită BTK ulterioară”, a adăugat Taylor.
Pe măsură ce terapiile țintite continuă să îmbunătățească rezultatele și să extindă supraviețuirea pacienților cu cancer de sânge, înțelegerea modului în care se dezvoltă rezistența a devenit una dintre cele mai presante provocări în cercetarea cancerului. Prin identificarea bazei structurale a rezistenței, studiul oferă o hartă pentru dezvoltarea unor terapii viitoare capabile să depășească sau să ocolească aceste mutații.
Studiul oferă, de asemenea, dovezi încurajatoare că rezistența poate fi prevenită. Cercetătorii au descoperit că combinarea degradatorilor BTK cu o clasă diferită de medicamente care vizează proteina BCL2 a prevenit apariția celulelor canceroase rezistente în modelele preclinice. Aceste descoperiri susțin investigațiile ulterioare asupra terapiilor combinate pentru pacienții cu CLL și alte malignități B-cell.
„Ca parte a lucrării, am arătat că adăugarea unei clase diferite de medicament care vizează proteina BCL2 la degradatorii BTK poate preveni apariția rezistenței”, a declarat Taylor. „Direcțiile noastre viitoare vor fi să testăm mai departe terapia combinată pentru CLL.”
„Deși mutația A428D explică rezistența în unele cazuri, activitatea noastră se concentrează pe descoperirea altor mecanisme care generează rezistența la degradatori BTK și identificarea unor noi abordări terapeutice pentru a le depăși”, a spus Cool.
Echipa de cercetare continuă să investigheze alte cauze ale rezistenței la degradatorii BTK, deoarece nu toți pacienții al căror cancer a progresat au purtat mutația A428D. De asemenea, oamenii de știință explorează noi strategii de țintire a BTK concepute pentru a depăși rezistența și a extinde beneficiile medicinei de precizie pentru pacienții cu cancer de sânge.
Descoperirile subliniază importanța integrării biologiei structurale, genomicei și cercetării translaționale pentru a rămâne cu un pas înaintea evoluției cancerului și pentru a dezvolta terapii mai durabile împotriva cancerului.
