Impactul blocării proteinei ZFP36L2 asupra metastazelor în cancerul colorectal
Celulele care căptușesc intestinul uman sunt supuse constant unui proces de degradare și regenerare, iar acest mecanism de reînnoire este susținut de o populație de celule stem care își păstrează vitalitatea.
Această populație de celule stem este esențială, având un mecanism înnăscut care le permite să se reîntregească atunci când un număr prea mare dintre ele este pierdut, fie din cauza inflamației, infecției sau altor cauze. Acest mecanism le permite celulelor deja specializate, cum ar fi celulele epiteliale intestinale, să renunțe la identitățile lor și să revină la starea de celule stem.
Însă celulele canceroase colorectal pot exploata același program biologic pentru a susține răspândirea lor către alte organe, un proces denumit metastază.
O echipă de cercetare de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) a identificat o proteină numită ZFP36L2, sau ZFP pe scurt, care acționează ca un „comutator molecular” ce leagă direct sistemul de detectare a daunelor din intestin de capacitatea celulelor de a-și schimba identitatea pentru a repara o leziune.
Aceste descoperiri oferă noi perspective asupra capacității cancerului colorectal de a se răspândi și de a dezvolta rezistență la tratament. Aceeași familie de proteine pare să joace un rol similar și în alte tipuri de cancer.
„Acesta este un proces critic care funcționează la fel în multe țesuturi diferite – permițând celulelor să detecteze daunele și să activeze programele de reînnoire a celulelor stem”, afirmă Karuna Ganesh, MD, PhD, autorul senior al studiului publicat pe 5 august în Nature.
Înțelegerea nouă a rolului central al ZFP în acest proces ar putea conduce la dezvoltarea unor noi tratamente, adaugă Quingwen „Karen” Jiang, PhD, autorul principal al studiului, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Ganesh de la Sloan Kettering Institute al MSK.
„Constatările noastre sugerează că, dacă ZFP poate fi perturbat în celulele canceroase metastatice, acest lucru ar putea compromite capacitatea lor de a iniția tumori noi în alte părți ale corpului”, spune Jiang.
Celulele sănătoase sunt capabile să detecteze momentul în care trebuie să se schimbe.
În condiții normale, celulele stem intestinale produc un flux constant de celule fiice specializate – diferitele tipuri de celule ce căptușesc peretele intestinal, absorb nutrienți și efectuează alte funcții. Pe măsură ce aceste celule se maturizează, activitatea ZFP36L2 scade treptat, acționând ca un comutator molecular care ajută la stabilizarea celulelor în identitățile lor mature.
Când apare o leziune și prea multe celule stem sunt pierdute, se activează un program de rezervă remarcabil. Celulele mature, specializate primesc un semnal de urgență pentru a reveni la starea de celule stem, astfel putând genera noi celule. Totuși, tranziția nu este imediată. Celulele trebuie să treacă mai întâi printr-o stare temporară de stres – o stare care indică faptul că a avut loc o daună și că este necesar un proces de reparare.
Numai după ce semnalul de urgență este rezolvat și dezactivat, celulele pot finaliza parcursul de revenire la starea de celule stem și pot începe reconstrucția.
Funcția ZFP este să dezactiveze acel semnal de alarmă. Aceasta se leagă de ARN-urile mesager care transportă semnalul de alarmă și le mută în zone ale celulei unde pot fi distruse. Asta pavează calea pentru ca celulele să finalizeze tranziția înapoi în celule stem.
„Când o celulă este supusă stresului, nu există nicio modalitate de a se reinventa sau de a reveni la starea sa normală”, explică Ganesh. „Funcția ZFP este să asigure echilibrul în sistem – este important ca alarma să fie activată, dar dacă durează prea mult, sistemul va fi copleșit. Și dacă nu o poți dezactiva, nu poți genera celulele necesare pentru a repara și menține țesutul.”
Echipa a demonstrat aceasta direct în laborator. Șoarecii modificați genetic pentru a nu avea ZFP36L2 au avut dificultăți în a se recupera după leziuni induse la nivelul intestinului – fără capacitatea de a dezactiva răspunsul de stres, celulele lor pur și simplu nu au putut finaliza parcursul de revenire la o stare de celule stem.
Cum exploatează cancerul programele de reparare a leziunilor.
Celulele canceroase colorectal profită de această aceeași mașinărie de vindecare a rănilor pentru a se răspândi. Atunci când celulele tumorale se desprind de o tumoră primară și călătoresc prin fluxul sanguin pentru a iniția tumori noi, acestea intră într-o stare de stres, asemănătoare celei de leziune – similar cu o celulă intestinală după o daună. Pentru a-și stabili cu succes o nouă tumoră în ficat sau plămâni, ele trebuie să facă exact ceea ce face intestinul în timpul reparării: să dezactiveze acest răspuns de stres și să revină înapoi într-o stare asemănătoare celulelor stem pentru a putea începe să genereze o mulțime de celule canceroase noi.
ZFP36L2, au descoperit cercetătorii, este la fel de esențial pentru acest proces în cancer ca și în repararea țesutului normal.
Pentru a testa aceasta, echipa a folosit organoide derivate din metastazele hepatice ale pacienților cu cancer colorectal – tumori miniature cultivate în laborator care păstrează caracteristicile cheie ale celulelor metastatice. Au epuizat ZFP în organoide și au urmărit capacitatea cancerului de a se răspândi atunci când au fost plasate în șoareci.
Tumorile care nu aveau ZFP au avut dificultăți mari în a iniția metastaze în organe îndepărtate, chiar și atunci când tumorile primare aveau aceeași dimensiune sau erau mai mari decât în cazul șoarecilor de control.
„Celulele canceroase trebuie să revină la o stare de celule stem pentru a se răspândi”, afirmă Jiang. „Când ZFP lipsește, acel proces se destramă – iar celulele canceroase pur și simplu nu pot stabili o prezență într-un nou organ.”
De ce ZFP este o sabie cu două tăișuri.
Deși eliminarea ZFP36L2 întrerupe metastazele, atunci când acesta lipsește într-o tumoră primară, poate ajuta cancerul să dezvolte rezistență la tratament.
Când cercetătorii au epuizat ZFP în modelele tumorale primare, tumorile au crescut mai încet, sugerând că celulele canceroase depind de ZFP pentru a-și menține identitatea de celule stem, la fel cum fac celulele intestinale sănătoase.
Însă, la aproximativ 5% până la 10% dintre pacienții cu cancer colorectal, ZFP este mutat sau complet șters. Și, mai degrabă decât să stagneze, aceste tumori tind să dezvolte adaptări mai agresive.
Celulele tumorale cresc mai lent, dar se transformă în tipuri mai agresive.
Celulele canceroase care nu pot reveni la o stare normală de celule stem nu se bloche
