Cercetătorii de la LMU elucidă modul în care organele își adaptează ceasurile interne
Cercetătorii de la LMU au elucidat cum diferite organe adaptează aceeași mecanismă de ceas biologic pentru a-și reglementa nevoile individuale pe parcursul zilei.
Ceasurile circadiene impun un ritm zilnic asupra aproape fiecărei celule din organism, controlând procesele fiziologice, modelele comportamentale și adaptarea noastră la schimbările ambientale recurente, cum ar fi lumina și întunericul. La mamifere, acest sistem este coordonat în principal de proteinele CLOCK și BMAL1, doi așa-numiți factori de transcripție care activează în mod ritmic gene specifice. Astfel, ele generează modele oscilante de exprimare genică și funcție proteică, stabilind un program molecular pentru funcția celulară și a organelor pe parcursul zilei.
CLOCK și BMAL1 sunt exprimate în întregul organism. Cum poate, însă, aceeași mecanismă moleculară de ceas să reglementeze procese biologice complet diferite în organe distincte? Ce face posibilă această specificitate tisulară? O echipă internațională condusă de Maria Robles și doctorandul său Fatih Aygenli de la LMU a avansat semnificativ în răspunsul la aceste întrebări, publicând rezultatele în revista prestigioasă „Nature Cell Biology”.
Celulele hepatice au funcții diferite care trebuie reglate la momente specifice ale zilei față de celulele renale și cu totul diferit față de cele pulmonare. Cercetătorii au descoperit că acest control temporal specific pentru țesuturi apare prin comunicarea și interacțiunea CLOCK și BMAL1 cu alte proteine la nivelul ADN-ului. Tipul de proteine prezente, cantitățile lor și momentul în care sunt active variază între țesuturi și pe parcursul zilei.
Pentru a captura această complexitate spațială și temporală, oamenii de știință au aplicat o metodă avansată care combină izolarea proteinelor asociate ADN-ului cu proteomica cantitativă. Aceasta a oferit o imagine cuprinzătoare a inventarului de proteine asociate cu BMAL1 și CLOCK la nivelul cromatinei în fiecare țesut.
Această abordare le-a permis să identifice direct peste 1.500 de proteine în țesuturile ficatului, rinichilor și plămânilor șoarecilor, asociate cu mecanismul ceasului circadian în organe diferite și la momente diferite ale zilei.
Printre această multitudine de proteine, cercetătorii au identificat trei factori de transcripție bine cunoscuți cu un rol anterior neidentificat în reglementarea circadiană, oferind astfel link-ul lipsă pe care îl căutau: „Am reușit să demonstrăm experimental că PROX1, HNF1B și HOXA5 – factori cheie de transcripție implicați în dezvoltarea tisulară și menținerea identității celulare – modulază funcția circadiană într-o manieră specifică țesutului. În acest fel, ei comunică mecanismului intern al ceasului circadian funcțiile specializate care trebuie reglate la momente diferite ale zilei în ficat, rinichi și plămâni”, explică Robles.
Aceste trei proteine sunt deja cunoscute pentru rolurile importante pe care le joacă în dezvoltarea embrionară, stabilirea țesuturilor și identitatea celulară. Noile descoperiri arată că ele contribuie, de asemenea, la adaptarea ceasului circadian la cerințele fiziologice specifice ale fiecărui organ pe parcursul zilei. „Rezultatele noastre arată astfel că astfel de factori specifici organului conferă identitate țesutului și celulei mecanismului ceasului circadian, modelând astfel exprimarea genică și fiziologia specifică țesutului pe parcursul zilei”, adaugă Fatih Aygenli.
Potrivit cercetătorilor din München, metoda analitică combinată pe care au optimizat-o oferă o abordare puternică pentru caracterizarea cuprinzătoare a complexelor proteice legate direct de cromatină, unde ADN-ul este flexibil împachetat, în țesuturi vii. Aceștia menționează că metoda poate fi aplicată pe scară largă în multe domenii ale biologiei moleculare pentru a investiga modul în care mecanismele de reglementare a genelor operează in vivo.
Dincolo de acest avans metodologic, noua cercetare a descoperit un mecanism fundamental prin care ceasul circadian recunoaște identitatea celulară și contextul organului pentru a reglementa temporal funcțiile fiziologice adecvate în fiecare țesut. După cum observă Robles, acest lucru ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care un ceas stricat sau o perturbare circadiană afectează diferite țesuturi în moduri distincte, conducând la boli metabolice, cardiovasculare, imune și alte afecțiuni.
Pe termen lung, cercetătorii de la LMU speră că aceste descoperiri ar putea contribui la dezvoltarea unor strategii terapeutice mai precis temporizate și direcționate asupra organelor pentru condiții precum bolile cardiovasculare sau diabetul. Acestea și alte tulburări sunt asociate cu perturbarea sau desincronizarea circadiană ca rezultat al vieții împotriva ceasurilor noastre interne, ceea ce a devenit o „caracteristică răspândită a stilului nostru de viață modern”, a afirmat Robles.
