Un studiu recent dezvăluie factorii genetici asociați sindromului de insuficiență medulară ereditară
Sindromul de insuficiență medulară ereditară, cunoscut sub acronimul IBMFS, se referă la un grup de afecțiuni în care anomaliile genetice moștenite afectează capacitatea măduvei osoase de a produce un număr suficient de celule sanguine sănătoase.
Persoanele afectate de aceste afecțiuni prezintă, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta sindroame mielodisplazice (MDS), o categorie de cancere de sânge în care măduva osoasă produce un număr excesiv de celule sanguine anormale și insuficiente celule sănătoase.
Atunci când pacienții tineri sunt diagnosticați cu oricare dintre aceste condiții, se suspectează, în general, o anomalie genetică de fond. Deși baza genetică și mecanismele acestor boli rămân necunoscute pentru mulți pacienți, progresele în analiza genomică identifică un număr tot mai mare de gene cauzatoare.
Recent, au fost raportate variante germline în genele SLF2 și SMC5 care cauzează Atelis Syndrome, un sindrom neurodezvoltare frecvent asociat cu anomalii sanguine. În timpul unei urmăriri a pacienților cu sindrom, o echipă de cercetători de la Universitatea Kyoto a descoperit că unii dintre aceștia dezvoltaseră MDS la o vârstă fragedă și că trăsăturile clinice ale IBMFS erau evidente. Echipa a formulat ipoteza că anomaliile din SLF2 și SMC5 reprezintă o cauză anterior nerecunoscută a IBMFS și indică o predispoziție la MDS.
Cercetătorii au stabilit linii de celule iPS dintr-un pacient purtător de variante patogene SLF2 și le-au utilizat pentru a genera linii izogene corectate genetic prin editarea genică CRISPR-Cas9. Aceștia au diferențiat apoi celulele progenitoare hematopoietice, care produc celule sanguine mature, și au evaluat efectele variantelor SLF2 asupra funcției celulelor stem hematopoietice atât in vitro, cât și in vivo.
Rezultatele echipei confirmă că mutațiile germline în SLF2 și SMC5 provoacă atât IBMFS, cât și o predispoziție la MDS. În plus, aceste mutații activează proteina p53, care luptă împotriva cancerului, și conduc la îmbătrânirea prematură a celulelor stem hematopoietice.
„Am fost intrigat să descoperim că genele legate inițial de un sindrom neurodezvoltare joacă, de asemenea, un rol crucial în menținerea funcției celulelor stem hematopoietice și că disfuncția lor predispoate indivizii la MDS”, declară Sho Shibata.
Această cercetare identifică genele cauzatoare ale IBMFS și predispoziția germline la MDS, oferind noi perspective asupra modului în care defectele din SLF2 și SMC5 promovează îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice, rezultate care oferă, de asemenea, indicii cercetătorilor pentru identificarea cauzelor genetice ale IBMFS și MDS inexplicabile la pacienții tineri.
„Este deosebit de interesant să vedem că corectarea variantelor SLF2 în iPSC-urile derivate din pacient a inversat anomaliile celulare, oferind dovezi directe că aceste variante cauzează insuficiență medulară”, adaugă Kazuhisa Chonabayashi. „Sperăm ca aceste descoperiri să îmbunătățească înțelegerea noastră asupra cazurilor anterioare inexplicabile și să deschidă calea pentru noi strategii terapeutice.”
