PRDM16 reglează echilibrul între proliferarea și maturarea cardiomiocitelor umane
Înțelegerea modului în care celulele musculare cardiace încetează să se dividă și dobândesc caracteristicile necesare pentru a susține funcția cardiacă pe durata vieții reprezintă una dintre cele mai mari provocări în biologia cardiovasculară.
O echipă condusă de Associate Professor Yoshinori Yoshida (Department of Clinical Application, CiRA, Kyoto University) și Associate Professor Antonio Lucena-Cacace (WPI-PRIMe, The University of Osaka) a identificat PRDM16 ca un regulator important al echilibrului dintre proliferare și maturare în cardiomiocitele derivate din celule stem pluripotente induse umane (iPS).
Studiul arată că PRDM16 funcționează ca un „rheostat” dezvoltat: niveluri scăzute permit cardiomiocitelor să își mențină competența proliferativă, în timp ce niveluri mai ridicate facilitează dobândirea caracteristicilor structurale, metabolice și funcționale asociate cu celulele cardiace mai mature. Aceste constatări oferă un cadru pentru îmbunătățirea strategiilor regenerative și generarea unor țesuturi cardiace de o calitate superioară pentru modelarea bolilor și descoperirea de medicamente.
Regenerarea cardiacă de succes necesită depășirea unei dileme biologice fundamentale. În timpul dezvoltării embrionare, cardiomiocitele se divid extensiv pentru a construi inima. La scurt timp după naștere, însă, aceste celule se retrag progresiv din ciclul celular și adoptă funcții specializate care susțin contracția pe termen lung. Deși acest proces de maturare este esențial pentru performanța cardiacă, restricționează sever capacitatea regenerativă a inimii umane adulte după o leziune.
De asemenea, cardiomiocitele generate din celule iPS rămân relativ imature, limitându-le utilitatea pentru aplicații translaționale. Înțelegerea semnalelor moleculare care coordonează tranziția de la proliferare la maturare a devenit, astfel, un obiectiv major în medicina regenerativă.
Folosind sisteme de raportare a ciclului celular fluorescent, analize transcriptomice, țesuturi cardiace inginerizate și abordări de câștig și pierdere a funcției, echipa a demonstrat că PRDM16 ocupă o poziție centrală în această tranziție de dezvoltare.
„Când am redus nivelurile de PRDM16, cardiomiocitele au recăpătat aspecte ale competenței proliferative care sunt de obicei pierdute în timpul maturării”, explică Kanae Tani, cercetător și autor principal al studiului. „În același timp, aceste celule au avut dificultăți în a dobândi caracteristici asemănătoare celor adulte, sugerând că PRDM16 este implicat în coordonarea compromisului dintre creștere și specializare.”
Într-adevăr, cardiomiocitele deficitare în PRDM16 au prezentat o expresie crescută a regulatorilor proliferativi, inclusiv CDK1 și fosfo-AKT, o activitate crescută a ciclului celular și o organizare sarcomerică matură și o funcție mitocondrială afectată. Țesuturile cardiace inginerizate din aceste celule au arătat, de asemenea, o performanță contractilă diminuată.
Pe de altă parte, o supracontrolare moderată a PRDM16 a suprimat proliferarea, promovând trăsăturile maturării cardiomiocitelor, inclusiv hipertrofia celulară, creșterea expresiei proteinelor cardiace adulte, cum ar fi TNNI3, metabolismul oxidativ sporit și frecvența bătăilor spontane redusă.
„Constatările noastre sugerează că PRDM16 funcționează ca un punct de control molecular care ghidează cardiomiocitele spre competența funcțională”, afirmă Yoshinori Yoshida, care a supervizat studiul. „Înțelegerea modului în care se realizează acest echilibru ar putea, în cele din urmă, să ne permită să generăm țesuturi cardiace care sunt atât relevante fiziologic, cât și utile din punct de vedere clinic.”
Studiul ridică, de asemenea, posibilitatea ca manipularea temporală a PRDM16 să contribuie în viitor la strategiile regenerative.
„Unul dintre obiectivele de lungă durată în biologia cardiacă a fost recuperarea potențialului proliferativ fără a compromite permanent maturarea”, observă Antonio Lucena-Cacace, co-autor corespunzător al studiului. „PRDM16 pare să ocupe o poziție interesantă în această continuitate. Deși cardiomiocitele mature necesită o activitate suficientă de PRDM16 pentru a dobândi funcții specializate, modularea tranzitorie a acestui traseu poate oferi oportunități de a spori răspunsurile regenerative sau de a îmbunătăți calitatea modelelor cardiace derivate din celule stem.”
Cercetătorii subliniază că sunt necesare studii suplimentare pentru a identifica țintele genomice directe ale PRDM16 și pentru a determina modul în care activitatea sa de reglementare se schimbă pe parcursul dezvoltării cardiace. Cu toate acestea, constatările actuale stabilesc PRDM16 ca un determinant anterior subapreciat al biologiei cardiomiocitelor umane.
Publicat în Stem Cell Reports, acest studiu plasează PRDM16 printre un număr tot mai mare de regulatori de dezvoltare explorați pentru a optimiza sistemele cardiace derivate din celule iPS. Prin clarificarea modului în care cardiomiocitele umane trec între proliferare și maturare, studiul avansează eforturile de a ingineriza modele mai fidele ale inimii umane și de a dezvolta terapii regenerative viitoare.
