Activarea receptorului GLP-1 și impactul asupra riscurilor de depresie și tulburare bipolară
Diferențele genetice pe termen lung asociate cu activitatea receptorului GLP-1 sugerează posibile beneficii pentru sănătatea mintală, dincolo de controlul greutății și al glucozei, însă dovezile clinice rămân esențiale.
Un studiu recent publicat în jurnalul Translational Psychiatry a evaluat legătura dintre activarea receptorului GLP-1 (GLP-1R) prezisă genetic și rezultatele în domeniul sănătății mintale.
Agoniștii receptorului GLP-1 (GLP-1RAs) pot reduce eficient nivelul glucozei din sânge și greutatea corporală, având în același timp efecte benefice asupra sănătății cardiovasculare și mortalității în cadrul studiilor controlate randomizate. Acești agenți acționează asupra aferentelor vagale, hipotalamusului și cerebelului, suprimând aportul alimentar și reducând greutatea corporală. Cu toate acestea, medicamentele pentru obezitate care acționează asupra sistemului nervos central (CNS) ar putea produce efecte psihiatice.
De exemplu, combinația de fenmetrazină și topiramat crește anxietatea și depresia. Totuși, GLP-1RAs au fost găsiți ca având un efect moderat în diminuarea simptomelor depresive la persoanele cu diabet de tip 2 (T2D), obezitate sau supraponderalitate. În plus, studii pe animale, observaționale și genetice sugerează beneficii ale GLP-1RAs pentru persoanele cu tulburare de consum de alcool, deși studiile randomizate au avut rezultate mixte, iar în prezent se derulează studii pentru a evalua eficacitatea lor în cazul celor cu tulburări de consum de substanțe (SUD) și boli mintale.
În cadrul studiului menționat, cercetătorii au examinat asocierile dintre activarea receptorului GLP-1 prezisă genetic și rezultatele legate de sănătatea mintală. Studiul s-a bazat pe date din studii de asociere pe întreaga genomică (GWAS) disponibile public. Instrumentele genetice pentru activarea GLP-1R au fost selectate în funcție de asocierile cu trăsături legate de efectele țintei medicamentului, precum indicele de masă corporală (BMI) și hemoglobina glicozilată (HbA1c).
Asocierile genetice cu HbA1c și BMI au fost obținute dintr-un GWAS al Biobank-ului din Regatul Unit (UKB) și o meta-analiză a studiului Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT) și UKB, respectiv. Variantele genetice din sau lângă gena GLP1R asociate cu BMI sau HbA1c la o semnificație genomică au fost utilizate pentru analizele principale. O variantă missense GLP1R (rs10305492) asociată cu T2D și glucoză pe nemâncate a fost folosită în analizele secundare.
Asocierile genetice cu rezultatele în sănătatea mintală au fost extrase din cele mai mari GWAS-uri. Rezultatele principale au inclus SUD-uri, spectrul bunăstării și tulburări mintale precum tulburarea de spectru autist (ASD), tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD), tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), schizofrenie, tulburare bipolară (BD), tulburare depresivă majoră (MDD), sindrom Tourette și anorexie nervoasă.
Rezultatele secundare au inclus subtipuri de SUD (dependență de alcool și tulburare de consum de canabis), subtipuri de tulburări mintale (BD I, BD II și depresie postpartum) și cele patru dimensiuni ale bunăstării mintale (afect pozitiv, simptome depresive, satisfacția vieții și nevroza). Au fost, de asemenea, evaluate scorurile testului de identificare a tulburărilor legate de consumul de alcool, consumul de alcool și problemele asociate cu alcoolul. În plus, au fost investigate asocierile dintre activarea GLP-1R și boala arterială coronariană și mortalitatea parentală, un substitut pentru mortalitatea totală, având în vedere că GLP-1RAs au fost raportate ca având efecte de reducere a evenimentelor cardiovasculare și a deceselor.
Pentru analiza de replicare, cercetătorii au folosit asocierile genetice din setul de date FinnGen. Aceștia au realizat o analiză de randomizare mendeliană (MR) bazată pe ținte medicamentoase. Statistica F a fost utilizată pentru a evalua forța instrumentului, iar estimările MR au fost obținute utilizând ponderarea inversă a varianței. A fost aplicat un prag de semnificație corectat Bonferroni de p < 0,005 pentru rezultatele principale. Analizele de colocalizare au fost realizate pentru a evalua dacă asocierile au fost determinate de o variantă cauzală comună.
Printre variantele genetice utilizate în analiza principală pentru BMI s-au numărat rs4714290 și rs17757975, iar varianta utilizată pentru HbA1c a fost rs10305518. Activarea GLP-1R prezisă genetic, cu un HbA1c mai mic și un BMI mai mic, a generat estimări punctuale în conformitate cu un risc mai scăzut de boală arterială coronariană și o mortalitate parentală mai mică, un substitut pentru mortalitatea totală, deși intervalele de încredere au fost largi. Activarea GLP-1R prezisă genetic, cu un BMI mai mic, a fost asociată cu o bunăstare mai bună, incluzând o satisfacție mai bună a vieții, o nevrozitate mai scăzută, mai puține simptome depresive și un afect pozitiv mai mare. Scorul general de bunăstare a fost cu 0,06 deviații standard mai mare pentru fiecare reducere prezisă genetic de 1 kg/m² în BMI.
În plus, activarea GLP-1R prezisă genetic, cu un BMI mai mic, a fost asociată cu riscuri reduse de MDD, BD și BD I după corectarea pentru comparațiile multiple, în timp ce asocierile cu SUD-uri, depresia postpartum, ADHD și BD II au fost sugestive. În analiza genetică, fiecare reducere prezisă genetic de 1 kg/m² în BMI prin activarea GLP-1R a corespuns cu aproximativ 18% șanse mai mici de tulburare depresivă majoră și 39% șanse mai mici de tulburare bipolară. Asociația cu MDD a părut mai puternică la femei decât la bărbați, deși testul formal pentru o diferență pe sexe nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Activarea GLP-1R prezisă genetic, cu un HbA1c mai mic, a arătat asocieri limitate cu bunăstarea mintală și SUD-uri. Aceasta a arătat asocieri sugestive cu un risc redus de sindrom Tourette, dar cu un risc mai mare de anorexie nervoasă.
Varianta missense nu a fost disponibilă pentru analiza spectrului de bunăstare și a arătat puține dovezi de asociere cu rezultatele în sănătatea mintală evaluate. În cadrul FinnGen, proxy-ul GLP-1R asociat cu BMI a fost asociat cu riscuri reduse de PTSD, ADHD, BD, dependență de alcool, abuz de substanțe și MDD. Activarea GLP-1R prezisă genetic, cu un HbA1c mai mic, a arătat o asociere limitată cu rezultatele în sănătatea mintală, cu excepția MDD. Analizele de colocalizare pentru BMI și rezultatele semnificative au dezvăluit probabilități posterioare de 76,9% pentru MDD, 59,3% pentru spectrul bunăstării și 45,9% pentru BD. Aceste estimări erau sub pragul predefinit de 80% pentru colocalizare
