Cercetarea subliniază importanța controlului calității proteinelor la ribozomi
Cercetătorii de la Centrul pentru Medicină Moleculară din Köln (CMMC) și Clusterul de Excelență CECAD în Cercetarea Îmbătrânirii au demonstrat, printr-un studiu biomedical, provocările cu care se confruntă ribozomii, fabricile de proteine ale celulelor noastre, atunci când sintetizează proteine mari încorporate în membrană.
Când sinteza proteinelor eșuează, ribozomii recrutează factori de control al calității pentru a elimina proteinele defecte rezultate. Aceste descoperiri oferă noi perspective asupra rolurilor fiziologice ale controlului calității proteinelor la ribozom. Studiul a fost publicat sub titlul „Principles of ribosome-associated protein quality control during the synthesis of CFTR” în The EMBO Journal.
Proteinele sunt mașini moleculare care controlează și execută practic toate procesele celulare. O celulă umană tipică sintetizează peste 10.000 de proteine diferite; aproximativ un sfert dintre acestea sunt proteine transmembranare, care mediază procese celulare critice, inclusiv semnalizarea celulară, aderența și transportul diferitelor molecule în interiorul și în afara celulei. Celulele utilizează mii de factori de control al calității proteinelor pentru a construi și menține proteinele în forma corectă și pentru a elimina proteinele defecte, deoarece acestea tind să formeze agregate toxice, caracteristice multor boli neurodegenerative.
Drumul de control al calității asociat ribozomilor (RQC) joacă un rol esențial în menținerea proteinelor într-o stare sănătoasă și funcțională: acesta este activat atunci când ribozomii se blochează în timpul decodificării ARN-urilor mesager (mARN) în lanțuri de aminoacizi. Proteinele rezultate, trunchiate, sunt susceptibile de a fi disfuncționale și pot interfera cu procesele celulare normale. Prin urmare, calea RQC marchează aceste proteine pentru eliminare rapidă. „Disfuncția RQC duce la neurodegenerare și contribuie la declinul sănătății sistemice pe parcursul îmbătrânirii. Deși este destul de clar cum funcționează această cale, ne lipsește încă o înțelegere cuprinzătoare a cauzelor blocării ribozomilor care declanșează RQC”, afirmă Dr. Débora Trentini.
Membrana celulară, care separă conținutul celulei de mediul înconjurător, este formată din lipide uleioase. Proteinele transmembranare au proprietăți chimice specifice care le permit să rezide în acest mediu lipofil, spre deosebire de interiorul apos al celulei. „Cercetarea noastră a arătat că proteinele transmembranare sunt, în mod inerent, greu de sintetizat: unele dintre ribozomii care traduc segmentele proteice foarte hidrofobe se blochează și nu finalizează lucrarea începută. Calea RQC marchează aceste proteine transmembranare blocate în traducere pentru eliminare, limitând astfel efectele lor toxice”, a adăugat Trentini. Noile descoperiri evidențiază o capcană intrinsecă a unui proces celular esențial și subliniază un nou rol fiziologic al controlului calității proteinelor la ribozom: gestionarea proteinelor transmembranare dificile.
Această descoperire ar putea avea implicații pentru tratamentul bolilor genetice, deoarece multe dintre acestea își au originea în mutații ale proteinelor transmembranare. Un exemplu notabil este fibroza chistică, o afecțiune ereditară care determină disfuncția mai multor organe. Aceasta este cauzată de o insuficiență a CFTR, o proteină transmembranară care transportă ioni de clor prin membranele celulelor epiteliale. Această activitate ajută la controlul echilibrului de sare, mișcarea apei și hidratarea mucusului în organe precum plămânii, pancreasul și intestinul. „Am fost interesați să investigăm dacă procesul de traducere al CFTR este, de asemenea, predispus la blocaje și, dacă da, dacă mutațiile asociate bolii și terapiile medicamentoase pentru fibroza chistică influențează această problemă”, spune Dr. Tom Oldfield.
Pentru a măsura câte ribozomi finalizează cu succes traducerea CFTR, echipa a conceput un mARN artificial CFTR conținând o proteină fluorescentă verde și una roșie, plasate înainte și după secvența de codare CFTR. Acest „reporter” a fost introdus în celulele umane cultivate. Când un ribozom traduce întreaga informație fără întrerupere, celula produce cantități egale de fluorescență verde și roșie. Dar, dacă ribozomii se blochează în timpul traducerii CFTR, este produsă doar proteina verde, rezultând un semnal verde mai puternic decât cel roșu. Folosind această metodă, echipa a observat că un mic procentaj de evenimente de traducere CFTR se opresc în timpul traducerii, indiferent de prezența mutațiilor asociate bolii sau a medicamentelor pentru fibroza chistică. Acest lucru sugerează că blocajul traducerii și activarea RQC ar putea, în principiu, limita nivelurile de canale de clor CFTR în contextul bolii. Studiul deschide calea pentru cercetări viitoare în vederea intervențiilor potențiale care ar putea ajuta ribozomii să depășească provocarea traducerii segmentelor proteice transmembranare.
