Un cadru AI specific pentru anticorpi accelerează descoperirea medicamentelor terapeutice
Crearea unui medicament pe bază de anticorpi este similară cu căutarea unei chei potrivite într-un depozit plin de încuietori.
Cercetătorii de la Universitatea Boston au dezvoltat un cadru AI specific pentru anticorpi care simplifică considerabil această căutare. În loc să construiască un model AI mai mare, echipa a reproiectat modul în care AI învață, concentrându-se pe regiunile mici ale anticorpilor care recunosc țintele biologice.
În loc să trateze anticorpii ca proteine generice, au conceput un model lingvistic specific pentru anticorpi, care învață modelele fundamentale din regiunile responsabile de legarea antigenului. Această abordare concentrată ajută cercetătorii să identifice cei mai promițători candidați terapeutici înainte ca aceștia să ajungă în laborator.
Diane Joseph-McCarthy, PhD, investigator principal al studiului și director executiv al Centrului de Tehnologie și Antreprenoriat în Bioinginerie de la Universitatea Boston, a declarat: „Îmbunătățirea predicțiilor privind forța de legare a anticorpilor, cunoscută sub numele de afinitate de legare, cu până la 27 la sută, necesită mult mai puține resurse computaționale decât multe modele AI existente pentru anticorpi.”
Transformarea prin inteligența artificială a biologiei a fost posibilă prin identificarea modelelor din milioane de secvențe de proteine. Modelele de limbaj pentru proteine prezic aminoacizii mascați pentru a învăța „limba” proteinelor. Spre deosebire de majoritatea proteinelor, unde informația biologică importantă este distribuită în întreaga moleculă, anticorpii sunt diferiți.
Regiunile care recunosc virusuri, bacterii și celule canceroase evoluează constant, astfel încât sistemul imunitar să poată să se adapteze la noi amenințări. Această diversitate face anticorpii extrem de puternici și, în același timp, mai dificili de modelat pentru AI.
Majoritatea structurii unui anticorp servește ca un suport structural. Informația care determină ce recunoaște un anticorp și cât de strâns se leagă este concentrată în șase bucle mici numite regiuni determinante de complementaritate, sau CDR-uri.
„Gândiți-vă la un anticorp ca la o șurubelniță”, afirmă John Misasi, MD, coautor al studiului și profesor asistent de virologie, imunologie și microbiologie la Școala de Medicină Chobanian și Avedisian de la Universitatea Boston. „Nu contează dacă este lungă sau scurtă – forma vârfului determină ce tip de șurub se potrivește. CDR-urile sunt ca vârful: ele determină care țintă recunoaște anticorpul.”
Recunoscând că anticorpii încalcă multe dintre presupunerile modelelor de limbaj general pentru proteine, cercetătorii au reproiectat procesul de antrenament în jurul biologiei anticorpilor, în loc să trateze fiecare aminoacid ca fiind la fel de important.
Modelul s-a concentrat pe învățarea din CDR-uri și a fost antrenat folosind peste 1,6 milioane de lanțuri grele și ușoare de anticorpi naturali, care formează împreună locul de legare. În timpul antrenamentului, cercetătorii au mascat deliberate până la jumătate din aminoacizii din CDR-uri, lăsând majoritatea structurii anticorpului intacte, provocând în mod repetat AI-ul să reconstruiască regiunile cele mai critice pentru legare.
„Multe cercetări în domeniul AI s-au concentrat pe construirea unor modele mai mari”, afirmă Ioannis (Yannis) Paschalidis, PhD, coautor al studiului și director al Institutului Hariri pentru Calcul de la Universitatea Boston. „Noi am pus o întrebare diferită: Cum putem învăța modelul biologia care contează cel mai mult? Aceasta s-a dovedit a fi o strategie mult mai eficientă.”
Rezultatul a fost un model mai mic, mai concentrat, conținând aproximativ 600 de milioane de parametri, care a egalat sau a depășit modelele de limbaj pentru anticorpi mult mai mari în multiple teste de referință. A îmbunătățit predicția afinității de legare cu până la 27 la sută pe seturi de date care conțin peste 90.000 de variante de anticorpi proiectate pentru a viza șase antigene diferite. Prin antrenarea pe milioane, mai degrabă decât pe miliarde de secvențe de anticorpi, a necesitat un efort computațional considerabil mai mic.
„Una dintre descoperirile interesante este că nu am avut nevoie de un model mai mare sau de date mult mai ample”, afirmă Paschalidis. „Acest lucru este similar cu ceea ce a fost observat în modelele de AI pentru limbaj uman, unde modelele mai mici, specifice domeniului, antrenate pe date de înaltă calitate pot adesea să depășească modelele mult mai mari și mai generale.”
Abordarea a apărut dintr-un efort de cercetare convergent care a adus împreună expertiza în inteligența artificială, imunologie, biologie structurală și știință experimentală – nu doar pentru a aplica AI în biologie, ci pentru a reproiecta modul în care AI învață folosind cunoștințe biologice.
Studiul abordează una dintre cele mai mari blocaje în descoperirea anticorpilor: decizia privind care candidați să fie testați. Chiar și schimbările mici în secvența unui anticorp pot crea trilioane de variante posibile, mult mai multe decât laboratoarele pot evalua realist experimental. Modelul ajută la restrângerea acestor posibilități înainte de testarea în laborator, reducând experimentele inutile și accelerând optimizarea anticorpilor.
„A ști nu doar dacă un anticorp se leagă, ci și cât de puternic se leagă, oferă cercetătorilor un punct de plecare mult mai bun pentru a decide care candidați să progreseze”, afirmă Misasi, facultate principală la Laboratoarele Naționale pentru Boli Infecțioase Emergente (NEIDL) de la BU. „Dacă un computer poate restrânge milioane de posibilități la câteva sute de candidați cei mai promițători, aceasta economisește o cantitate uriașă de timp, muncă și costuri în laborator.”
Pe lângă selecția candidaților de anticorpi pentru testare, abordarea ar putea îmbunătăți ingineria anticorpilor. Cercetătorii ar putea folosi modelul pentru a prezice care schimbări de secvență sunt cele mai susceptibile de a întări anticorpii existenți, ajutând la optimizarea terapiilor împotriva virusurilor în evoluție sau altor ținte de boală înainte de a aduce aceste proiecte în testare experimentală.
„Dacă va apărea o altă epidemie de boli infecțioase, ne-ar plăcea să identificăm candidații promițători cât mai repede posibil”, afirmă Misasi. „Instrumente computaționale ca acestea ar putea să ne ajute să găsim acești candidați mai repede și chiar să sugereze cum ar putea fi adaptați anticorpii existenți pe măsură ce virusurile se schimbă în timp.”
Rezultatele sugerează că AI informată biologic ar putea oferi o cale mai eficientă pentru descoperirea anticorpilor. Cercetătorii cred că AI informată biologic ar putea transforma în cele din urmă dezvoltarea anticorpilor terapeutici, ajutând oamenii de știință să înțeleagă mai bine recunoașterea anticorp-antigen, să prioritizeze candidații pentru testarea în laborator și să dezvolte terapii mai eficiente.</
