AlphaFold3 modificat reușește să prezică schimbările complexe de formă ale proteinelor
Schimbările de conformație ale proteinelor sunt esențiale pentru funcțiile acestora, însă rămân o provocare pentru inteligența artificială de vârf, precum AlphaFold3, în a le prezice.
Cercetătorii de la Institutul pentru Știința Moleculară (IMS) și Universitatea de Studii Avansate, SOKENDAI, au introdus o forță repulsivă între structurile prezise, permițând AlphaFold3 să exploreze multiplele stări conformaționale pe care setările sale implicite rar le surprind.
Proteinele sunt molecule în formă de lanț, compuse din aminoacizi, iar structura lor tridimensională este determinată de secvența acestor aminoacizi. Ca răspuns la stimuli, precum legarea unui ligand (o moleculă care se atașează de proteină), acestea își schimbă forma, cunoscută sub denumirea de stări conformaționale, pentru a-și îndeplini funcțiile, cum ar fi sinteza sau transportul substanțelor.
Predicția structurii pliate din secvența de aminoacizi a reprezentat o provocare de lungă durată în științele proteinelor, până când cercetătorii de la Google DeepMind au dezvoltat AlphaFold, o inteligență artificială care obține predicții de structură cu o acuratețe ridicată. Pentru această realizare, cercetătorii, John Jumper și Demis Hassabis, au primit Premiul Nobel pentru Chimie în 2024. Totuși, deși proteinele funcționează prin trecerea între multiple stări conformaționale, AlphaFold este cunoscut pentru predicția unei singure conformații pentru multe proteine, limitând astfel aplicabilitatea sa în științele vieții, inclusiv în designul de medicamente.
Astfel, grupul de cercetare condus de Jun Ohnuki și Kei-ichi Okazaki de la Institutul pentru Știința Moleculară (IMS), Institutul Național de Științe Naturale și Universitatea de Studii Avansate, SOKENDAI, s-a dedicat dezvoltării unei metode noi bazate pe AlphaFold pentru a explora schimbările conformaționale.
Grupul a dezvoltat acum un nou sistem de eșantionare care introduce o forță repulsivă între structurile prezise în AlphaFold și a reușit să prezică schimbările conformaționale ale proteinelor care au fost dificile pentru AlphaFold cu setările sale implicite. Rezultatele vor fi publicate online în JACS Au.
Ultima versiune, AlphaFold3 (AF3), utilizează un model generativ de difuzie, o clasă puternică de inteligență artificială folosită și pentru generarea de imagini, pentru predicția structurii. Modelul generativ de difuzie creează inițial o stare în care atomii proteinei sunt dispersați aleatoriu printr-un zgomot, apoi elimină acel zgomot, mutând atomii către poziții de probabilitate mai mare. În limbajul fizicii, pozițiile de probabilitate mai mare corespund pozițiilor de energie mai mică. Astfel, modelul de difuzie mută atomii pe gradientul energiei, găsind astfel o structură pliată cu energie scăzută. Motivul pentru care AF3 prezice doar o anumită conformație este acela că aceasta se află la o energie mai mică decât celelalte.
Cercetătorii au repetat, așadar, predicția structurii AF3 de mai multe ori și au introdus un termen de energie de bias care crește energia ori de câte ori o nouă predicție se apropie de coordonatele atomice ale unei structuri prezise anterior. Cu acest bias integrat în modelul de difuzie AF3, o forță repulsivă acționează în timpul predicției structurii, astfel încât modelul să evite apropierea de predicții anterioare, ceea ce îmbunătățește explorarea altor stări conformaționale.
Schema rezultată, denumită AF3-ReD, s-a dovedit capabilă să prezică schimbări conformaționale în diverse proteine. De exemplu, F1β adoptă de obicei o conformație cu locul de legare a ATP-ului deschis și se schimbă într-o conformație închisă atunci când ATP se leagă. AF3, însă, prezice conformația deschisă chiar și pentru F1β legat de ATP. În contrast, AF3-ReD a explorat un interval mult mai larg, atingând atât conformațiile deschisă, cât și închisă, precum și conformațiile intermediare dintre acestea. Astfel, introducerea unei forțe repulsive între structurile prezise face posibilă prezicerea schimbărilor conformaționale care au fost dificile pentru AlphaFold cu setările sale implicite.
AF3-ReD permite prezicerea rapidă și precisă a diverselor conformații proteice. Efectuarea de simulări de dinamică moleculară pe baza structurilor prezise ar trebui acum să faciliteze investigarea modului în care o proteină se mișcă de la o conformație la alta în timp. Mai mult, modelele generative de difuzie au fost utilizate în ultimii ani nu doar în AlphaFold, ci și în proiectarea de proteine noi și candidați pentru medicamente. Aplicarea biasului repulsiv introdus în acest studiu în astfel de lucrări de proiectare este așteptată să permită o mai mare diversitate în designul proteinelor și al medicamentelor.
