Corisin, un fragment de proteină bacteriană, provoacă fibroză pulmonară
Un fragment dintr-o proteină bacteriană numit corisin stimulează procesul fibrozării pulmonare prin infiltrarea și perturbarea sistemului de control al calității celulelor, conform unui studiu realizat de cercetători de la Universitatea Illinois Urbana-Champaign și Universitatea Mie din Japonia.
Blocarea corisinului cu un anticorp a împiedicat deteriorarea celulelor, ceea ce sugerează un potențial tratament.
„Unul dintre cele mai importante principii în medicină este că înțelegerea modului în care se dezvoltă o boală este cheia pentru descoperirea unor tratamente mai bune. Descoperirile noastre mută corisinul de la statutul de peptide bacteriană fascinantă asociată cu fibroză la un factor biologic activ și definit mecanic, susținut cauzal ca un conducător al bolii – și, important, o țintă terapeutică promițătoare”, a declarat Isaac Cann, care a condus studiul împreună cu profesorul de imunologie de la Universitatea Mie, Dr. Esteban Gabazza.
Fibroza tisulară este un proces prin care țesutul sănătos este progresiv deteriorat sau distrus și înlocuit cu țesut cicatricial. Aceasta poate apărea în plămâni, rinichi, ficat, inimă, piele și alte organe, contribuind la aproape jumătate din toate decesele în țările dezvoltate, a menționat Gabazza.
În 2020, echipa lui Cann și Gabazza a identificat corisinul ca având capacitatea de a distruge celulele pulmonare și de a avansa fibrozarea pulmonară. Rămânea însă întrebarea dacă acesta ajunge în plămâni și dacă conduce direct la fibroză sau dacă doar o agravează. Studiile ulterioare au arătat că corisinul poate călători din intestin prin fluxul sanguin, dar echipa a decis să investigheze dacă acesta poate fi produs și în plămâni de către bacterii din tractul respirator.
Ei au analizat probe de lichid din plămânii pacienților cu fibroză pulmonară, colectate la un spital din Japonia ca parte a îngrijirii clinice de rutină, și le-au comparat cu probe de control din voluntari sănătoși. Au descoperit ADN bacterian asociat cu corisinul în lichid, fiind prima dovadă că bacteriile producătoare de peptide erau prezente în plămâni.
Apoi, cercetătorii au eliminat corisinul din probele de lichid ale pacienților folosind un anticorp dezvoltat de ei. Lichidul fără corisin și-a pierdut efectele letale atunci când a fost aplicat pe culturi celulare sănătoase.
„Aceasta a demonstrat că corisinul prezent la pacienți este biologic activ și capabil să dăuneze direct celulelor pulmonare”, a spus Cann. „Neutralizarea specifică a corisinului cu anticorpul a protejat în mare măsură celulele de leziuni.”
Apoi, cercetătorii au investigat modul în care corisinul dăunează celulelor pulmonare. Au descoperit că, odată ce peptidele infiltrează celulele care căptușesc plămânii, acestea se acumulează în mitocondrii, organite responsabile cu producerea energiei și controlul calității proteinelor produse de mașinăria celulară. Corisinul perturbă acest sistem de control al calității, provocând stres oxidativ, îmbătrânire celulară prematură, moarte celulară și cicatrizare.
Pentru a întări ideea că efectele fibrotice pot proveni din corisinul produs local în plămâni, cercetătorii au inginerat șoareci pentru a produce continuu corisin în plămâni. Șoarecii au dezvoltat spontan fibroză pulmonară, fără o sursă externă a peptidei.
„Experimentele noastre au mai arătat că corisinul este remarcabil de potent. Corisinul produs natural exercită efecte dăunătoare la niveluri extrem de scăzute. Acest lucru ne spune că, chiar și cantități mici de corisin natural sunt suficiente pentru a declanșa efecte biologice semnificative, făcându-l direct relevant pentru boala umană, nu doar o observație experimentală”, a spus Gabazza.
Cu toate acestea, atunci când șoarecii au fost tratați cu anticorpul legat de corisin, au prezentat o reducere semnificativă a fibrozării pulmonare, o severitate a bolii scăzută și o supraviețuire îmbunătățită.
Cercetătorii și-au publicat descoperirile în jurnalul Nature Communications.
„Împreună, aceste rezultate oferă o dovadă convingătoare de concept că neutralizarea corisinului ar putea reprezenta o strategie terapeutică complet nouă pentru fibroză pulmonară și, potențial, pentru bolile fibrotice care afectează alte organe”, a declarat Cann.
Ei plănuiesc să continue să rafineze opțiunile de tratament legate de anticorpul lor, pentru care au o cerere de patent, pentru a bloca corisinul înainte de a intra în celule. De asemenea, vor explora terapii menite să restabilească calitatea proteinelor sau să protejeze mitocondriile ca căi alternative de a întrerupe procesul bolii.
„Deși este nevoie de mult mai multă muncă înainte ca aceste descoperiri să poată fi traduse în tratamente clinice, credem că ele oferă o bază științifică solidă pentru o strategie terapeutică complet nouă”, a spus Cann.
