Infecția intestinală lasă amintiri imune de durată la limitele creierului în șoareci
Un studiu pe șoareci evidențiază modul în care celulele imune activate în intestin migrează către dura mater și persistă la limitele creierului, subliniind o rută de comunicare între imunitatea intestinală și sistemul nervos central (CNS).
O cercetare recentă publicată în revista Nature Neuroscience sugerează că, în cazul șoarecilor, primirea orală a fost asociată cu o reducere a răspândirii patogenilor bacterieni care pot pătrunde în sistemul nervos central (CNS) prin vase fenestrate din sistemul de drenaj venos al creierului.
Potrivit echipei de cercetare, în urma unei provocări gastrointestinale cu astfel de patogeni, celulele T CD4+ ajutătoare, specifice antigenului și cu o durată lungă de viață, s-au acumulat în dura mater. Aceste celule imune, derivate din intestin, din stratul meningeal cel mai extern care înconjoară creierul, au contribuit la generarea de răspunsuri imune de rechemare, asociate cu o reducere a răspândirii patogenilor către creier, după o provocare intravenoasă cu același patogen sau, într-un model ingineresc cu antigen comun, cu un alt patogen. Aceste descoperiri subliniază importanța comunicării între intestin și creier în reglarea apărării imune.
Meningele înconjoară creierul și măduva spinării, formând o barieră între aceste componente ale CNS și țesuturile periferice. Straturile meningeale conțin numeroase celule imune. Stratul meningeal extern conține structuri vasculare care ajută la transportul sângelui din diferite părți ale creierului și scalpului, iar vasele fenestrate oferă o posibilă rută pentru microorganismele circulante de a accesa CNS. Celulele imune se adună adesea în jurul acestor sinusuri pentru a proteja creierul de infecții. Deși microbiota intestinală a fost implicată în patologii CNS, impactul acesteia asupra reglării imunității în CNS rămâne neclar.
În cadrul studiului, cercetătorii au investigat dacă provocările gastrointestinale ar putea influența imunitatea durală.
Șoarecii au fost expuși la sulfat de dextran sodic (DSS) pentru a induce colita, un model de boală inflamatorie intestinală (IBD), și au fost, de asemenea, provocați oral cu bacterii intracelulare și extracelulare, cum ar fi Salmonella și Citrobacter rodentium. Echipa a folosit și tulpini atenuate sau mutant ale ambelor bacterii pentru a investiga dacă celulele T ajutătoare activate în intestin se relocatează către dura mater. Cercetătorii au utilizat și infecția orală cu viermele intestinal Trichuris muris pentru a examina o provocare intestinală polarizantă TH1. Secvențierea receptorilor T-cell (TCR) a fost realizată pe probe pereche din duoden, ileon, colon și dura mater la trei săptămâni după inducerea colitei cu DSS.
Pe lângă infecțiile bacteriene, studiul a inclus o provocare parazitară cu Schistosoma mansoni, care infectează prin piele, dar generează un răspuns intestinal TH2 puternic pe măsură ce ouăle traversează peretele intestinal, pentru a explora influența sa asupra populațiilor de celule imune din dura mater. Celulele imune au fost cuantificate utilizând citometria de flux și imagistica confocală. Echipa a analizat seturi de date de secvențiere RNA la nivel unic (scRNA-seq) disponibile public din celulele T ajutătoare intestinale și țesuturi de frontieră CNS pentru a identifica receptorii chimiokinici implicați în relocarea celulelor T ajutătoare intestinale către dura mater. În plus, au fost utilizate chimeri de măduvă osoasă mixte, iar un anticorp blocant CXCL16 a fost administrat între 5 și 17 zile după provocarea cu S. typhimurium pentru a investiga rolul axei CXCR6-CXCL16 în recrutarea celulelor imune în dura.
Echipa a provocat șoarecii oral cu S. typhimurium și i-a provocat din nou intravenos la 5,5 săptămâni mai târziu. În plus, șoarecii provocați oral cu C. rodentium au fost reprovocați intravenos cu Candida albicans după 80 de zile. În cadrul acestui experiment de protecție încrucișată, ambii patogeni au fost inginerizați pentru a exprima aceeași epitop CD4+ T-cell 2W1S. Aceste experimente de reprovocare au ajutat cercetătorii să determine dacă celulele imune derivate din intestin, activate oral, ar putea să se extindă în dura mater și să contribuie la apărarea imunității în CNS.
Rezultatele au arătat că populațiile de celule T ajutătoare din dura mater semănau cu cele din intestin. Infecțiile bacteriene și parazitare au condus la reorganizarea repertoriului celular imun în meninges. În special, echipa a observat creșteri specifice provocării în celulele TH1, TH2 și TH17 în dura mater după diferite provocări imune. Deși provocările cu Salmonella și T. muris au dus la creșteri ale celulelor TH1, numărul de celule TH2 a crescut în dura mater după schistosomiază. Infecțiile cu C. rodentium și colita DSS au contribuit la creșterea numărului de celule TH17.
Aceste schimbări în celulele imune au fost însoțite de o modificare a profilului citokinic. Receptorul chimiokinic de tip C-X-C 6 (CXCR6) și CXCL16 au reglat migrarea celulelor T ajutătoare activate în intestin către dura mater. Celulele imune specifice antigenului, derivate din intestin, au fost găsite în jurul sinusurilor venoase durale. Aceste celule au fost, de asemenea, prezente în spațiile extravasculare din țesutul cerebral. Celulele TH1 au produs în principal interferon gamma (IFN-γ), iar celulele TH2 au fost identificate prin expresia proteinei de legare a acidului GATA (GATA-3). Celulele TH17 pozitive pentru receptorul de acid retinoic orfan gamma t (RORγt+) au fost predominant IL-17-producătoare, cu puțin IL-22 intracelular detectat după infecția cu C. rodentium.
După relocarea în dura mater, aceste celule activate din intestin au stabilit populații de celule de memorie cu o durată lungă de viață. Atunci când șoarecii au fost reprovocați intravenos cu S. typhimurium la cinci luni după provocarea orală inițială, aceste celule T ajutătoare de memorie din dura mater s-au dovedit capabile de un răspuns de rechemare specific pentru antigen și de expansiune. De asemenea, au prezentat dovezi de protecție încrucișată în modelul ingineresc cu antigen comun, deoarece șoarecii activați oral cu C. rodentium exprimând 2W1S au extins celulele T ajutătoare din dura mater la 4 zile după provocarea intravenoasă cu Candida albicans exprimând 2W1S. Aceste schimbări au fost însoțite de o reducere modestă a încărcăturii fungice în creier. Totuși, deoarece cercetătorii nu au putut să elimine selectiv celulele T CD4+ durale fără a provoca și o eliminare sistemică, nu au putut dovedi în mod definit că aceste celule au fost cele responsabile pentru protecția observată.
Concluziile sugerează că infecțiile intestinale stabilesc celule T ajutătoare specifice antigenului, cu o durată lungă de viață, care se relocatează în dura mater, formând o populație de
