Interacțiunea variantelor genetice crește riscul de fibrilație atrială precoce
Aproximativ 10 milioane de americani suferă de fibrilație atrială (AFib), conform Institutelor Naționale de Sănătate, prin intermediul Institutului Național pentru Inimă, Plămâni și Sânge.
AFib este o afecțiune în care camerele superioare ale inimii bat în ritm necorespunzător față de camerele inferioare, ceea ce duce la un flux sanguin mai puțin eficient. De obicei, este o consecință a vârstei și a stresului cardiovascular pe termen lung asupra unei inimi mai în vârstă, dar unele familii poartă o mutație rară ce le crește riscul de AF mult mai devreme în viață, sporind riscul de complicații precum accidentul vascular cerebral sau chiar moartea subită.
„Pentru mulți oameni, primul simptom al AFib este un accident vascular cerebral”, a declarat Dawood Darbar, noul șef al Departamentului de Medicină de la Penn State College of Medicine, care și-a dedicat cariera studiului AFib pentru a înțelege cauzele acestui ritm cardiac anormal. „Dacă putem preveni măcar un accident vascular cerebral, impactul asupra acelei persoane și familiei sale ar fi uriaș.”
Darbar a condus un studiu multi-instituțional publicat în Nature Communications, care a arătat cum aceste mutații rare se combină cu variațiile mici din ADN comune pentru milioane de oameni, având efectul de a reduce activitatea genelor care mențin ritmul electric al inimii, ceea ce ar putea conduce la AFib precoce.
Într-un interviu, Darbar a explicat ce se întâmplă în interiorul unei celule pentru a produce o bătaie de inimă, rolul geneticii în AFib și cum această lucrare se încadrează într-o muncă mai amplă de identificare a pacienților cu risc înainte de a suferi un accident vascular cerebral.
„Ce se întâmplă când inima bate? Ce se destramă în timpul AFib?”
Darbar: Fiecare bătaie a inimii începe cu un impuls electric generat de celule specializate din pacemaker-ul natural al inimii. Acest impuls se propagă prin camera superioară a inimii, sau atriul, determinând contracția coordonată a celulelor musculare ale inimii, care pompează sângele în camerele inferioare ale inimii, cunoscute sub numele de ventricule. Semnalul electric trece apoi prin ventricule, producând bătăile inimii care pompează sângele în întregul corp.
În AFib, acest sistem electric ordonat se destramă. În loc de un singur impuls electric coordonat, mai multe semnale anormale se propagă simultan prin atrii. Ca urmare, atriile „tremură” în loc să se contracte eficient, ceea ce duce la un ritm cardiac neregulat și crește riscul de accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă și alte complicații cardiovasculare.
„AFib este de obicei descrisă ca o boală a îmbătrânirii. Ce rol joacă genetica?”
Darbar: Cea mai mare parte a AFib este legată de hipertensiune arterială, diabet și boli de inimă. Totuși, aproximativ 20% este de natură genetică. Unele persoane moștenesc o mutație genetică rară care le crește considerabil riscul de a dezvolta AFib la o vârstă fragedă. Cu toate acestea, în studiul nostru recent din Nature Communications, am observat că aceste mutații nu acționează izolat.
Fiecare dintre noi poartă, de asemenea, sute sau chiar mii de variante genetice comune – sau polimorfisme cu un singur nucleotid (SNP-uri) – care au asupra individului un efect foarte mic asupra riscului de AFib. Însă, atunci când multe dintre aceste variante comune apar împreună, ele pot amplifica impactul unei mutații rare care provoacă AFib. Interacțiunea dintre variantele genetice rare și cele comune pare a fi cea care contează.
Ne referim la acest lucru ca „riscul aditiv”, deoarece variantele genetice rare și cele comune acționează împreună pentru a oferi o imagine mai completă a probabilității unei persoane de a dezvolta AFib decât oricare dintre variantele de una singură. În analiza noastră a Biobank-ului din Marea Britanie, o bază de date de sănătate și genetică care include peste 500.000 de participanți, indivizii cu un număr mare de variante genetice de risc comune aveau aproximativ de două ori riscul de a dezvolta AFib precoce.
„Care este un exemplu al acestui efect aditiv?”
Darbar: Unele familii poartă o mutație rară într-un gen numit LMNA, care ajută la organizarea ADN-ului în interiorul celulei. Mutațiile LMNA au fost corelate cu forme ereditare de boli de inimă și AFib. În studiul nostru, mutația a modificat modul în care anumite regiuni ale ADN-ului erau ambalate, ceea ce, la rândul său, a afectat accesibilitatea și reglementarea acestor regiuni.
Folosind mostre de sânge donate de indivizi cu și fără AFib pentru a genera modele personalizate de celule cardiace umane, am descoperit că mutația rară LMNA și SNP-urile converg pe multe dintre aceleași căi de reglementare a ADN-ului. Multe dintre aceste SNP-uri se aflau în regiuni ale ADN-ului a căror accesibilitate fusese alterată de mutația LMNA. Una dintre aceste regiuni ajută la reglementarea mișcării ionilor de sodiu în celulele cardiace, un proces esențial pentru generarea și conducerea semnalelor electrice care produc o bătaie normală a inimii.
Acest lucru oferă un exemplu concret al riscului genetic aditiv: mutația rară LMNA creează un mediu celular vulnerabil, în timp ce fundalul de variante genetice comune ale unei persoane poate spori sau modifica riscul. Împreună, acești factori pot ajuta la explicarea motivului pentru care unii oameni dezvoltă AFib mult mai devreme decât alții. De asemenea, sugerează că estimarea riscului de AFib poate necesita o privire dincolo de o singură mutație dăunătoare și luarea în considerare a peisajului genetic mai larg al unui pacient.
„Ce înseamnă toate acestea pentru un pacient aflat în cabinetul dumneavoastră?”
Darbar: Aceste studii au fost realizate în modele celulare de laborator, așa că rezultatele nu sunt încă gata să ghideze îngrijirea clinică de rutină. Ceea ce oferă este o înțelegere mai clară despre modul în care factorii de risc genetici rari și comuni pot converg pentru a perturba sistemul electric al inimii. Cu cercetări suplimentare, inclusiv studii pe pacienți, aceste cunoștințe ar putea, în cele din urmă, să ne ajute să identificăm cine este cel mai expus riscului de a dezvolta AFib la o vârstă tânără.
Testarea genetică este deja o parte importantă a evaluării pacienților cu tulburări de ritm cardiac ereditare și a familiilor acestora, deoarece poate identifica persoanele care ar putea fi expuse unui risc crescut înainte de apariția simptomelor. În viitor, combinarea informațiilor despre o mutație rară asociată cu o boală cu fundalul genetic al unei persoane ar putea permite estimarea mai precisă a riscurilor, de exemplu, identificarea cuiva care ar putea fi mai predispus să dezvolte AFib în anii 30 sau 40.
Descoperirile noastre sugerează, de asemenea, că LMNA ar trebui considerat în panourile de testare genetică pentru sindroamele de aritmie ereditare. LMNA a fost asociat
