Celulele cu nucleu gigantic stau la baza cancerului în stadiu incipient
Fierul este un micronutrient esențial, dar excesul de fier poate dăuna celulelor și crește riscul de cancer.
Deși multe celule mor din cauza stresului oxidativ indus de fier, un subset supraviețuiește și poate deveni canceros. Identitatea acestor celule supraviețuitoare nu era clară până acum.
O echipă de cercetare din Japonia a demonstrat că celulele cu nucleu gigantic care supraviețuiesc daunelor induse de fier formează fundația cancerului în stadiu incipient. Aceștia anticipează că aceste celule cu nucleu gigantic ar putea servi drept indicatoare timpurii ale cancerului, fiind ușor de identificat la microscop. Studiul a fost publicat în revista Redox Biology.
Începând cu anii 1980, oamenii de știință au observat celule cu nuclei anormal de mari în fazele incipiente ale cancerului declanșat de stresul oxidativ, dar rolul acestora în dezvoltarea cancerului era neclar.
Shinya Toyokuni, autor principal și profesor emerit la Școala de Medicină a Universității Nagoya.
Pentru a investiga rolul acestor celule cu nucleu gigantic, Dr. Toyokuni, împreună cu colegii săi, a desfășurat experimente folosind șobolani de tip wild-type și șobolani cu o genă BRCA1 mutată.
Cercetătorii au injectat nitrilotriacetat feric, un compus carcinogenic pe bază de fier, în șobolani pentru a induce daune renale. Au colectat apoi mostre de țesut renal înainte de injecție și la una și trei săptămâni după.
Pentru analiza inițială, echipa a efectuat o examinare detaliată a probelor de țesut renal reprezentative în diferite momente. Apoi, au validat constatările prin analizarea altor animale și compararea rezultatelor cu seturi de date umane despre cancer.
Cercetătorii au folosit transcriptomica spațială pentru a cartografia activitatea genelor în celulele individuale din secțiunile de țesut, păstrând în același timp structura originală a țesutului. De asemenea, au efectuat analize computaționale pentru a cuantifica dimensiunea, forma și densitatea nucleilor celulari în aceleași mostre.
La o săptămână după administrarea fierului, au apărut celulele cu nucleu gigantic. Aceste celule au arătat o exprimare crescută a genelor legate de cancer, cum ar fi Myc și Met, și au dezvoltat rezistență la ferroptoză, o formă de moarte celulară dependentă de fier.
Șobolanii cu mutații BRCA1 au dezvoltat celule cu nucleu gigantic cu profile biologice distincte față de șobolanii wild-type. Acest lucru sugerează că deficiența BRCA1 împiedică repararea ADN-ului, permițând supraviețuirea unui număr mai mare de celule precanceroase cu nucleu gigantic.
De asemenea, chiar și celulele morfologic normale din apropierea celulelor cu nucleu gigantic au prezentat modificări ale expresiei genelor care ar putea promova supraviețuirea lor. Aceasta sugerează că nucleii mari din celulele renale ar putea semnala dezvoltarea timpurie a cancerului în țesuturile din jur.
În plus, țesutul renal din șobolanii cu mutații BRCA1 a arătat o creștere semnificativă a celulelor stromale (celule supportive non-canceroase, inclusiv elemente de țesut imun și conjunctiv) în jurul regiunilor afectate. Acest lucru indică o modificare mai pronunțată a mediului local al țesutului în aceste cazuri.
Prin analiza activității genelor și morfologiei nucleare, cercetătorii au clasificat celulele cu nucleu gigantic în șase tipuri. Un tip avea nuclei extrem de mari și semne de oprire a creșterii induse de stres, conform profilurilor din studiile anterioare. Un alt tip, mai comun în rinichii cu mutații BRCA1, a arătat o activitate crescută a genelor legate de cancer și nuclei alungiți, indicând un posibil stadiu precanceros.
Analizele suplimentare prin microscopie electronică și măsurători ale respirației celulare au confirmat că celulele din șobolanii cu mutații BRCA1 au prezentat remodelări mitocondriale, rezultând în manipularea deficitară a fierului și funcției respiratorii.
Cercetătorii au analizat și datele din TCGA-KIRC, o bază de date publică mare pentru pacienții cu cancer renal. Au descoperit că pacienții ale căror tumori împărtășeau modele genetice cu celulele cu nucleu gigantic predispun la cancer aveau timpi de supraviețuire mai scurți, în timp ce cei cu modele observate în celulele sănătoase cu nucleu gigantic aveau rezultate mai bune. Aceste rezultate sugerează că nu toate celulele cu nucleu gigantic prezintă același risc.
Într-un mic studiu pilot, cercetătorii au observat caracteristici nucleare anormale similare în țesutul mamar de la șapte persoane cu mutații BRCA1 moștenite, comparativ cu 15 fără mutația respectivă. „Folosind transcriptomica spațială, am categorisit celulele cu nucleu gigantic în șase tipuri pentru prima dată și am detaliat trăsăturile lor legate de cancer”, a declarat Toyokuni. „Comparația acestor caracteristici cu datele umane ne-a arătat că aceste tipuri celulare ar putea ajuta la prezicerea rezultatelor pacienților.” Studiile pe termen lung vor fi esențiale pentru a determina cum celulele cu nucleu gigantic se dezvoltă în celule tumorale, dacă suprimarea modificărilor mitocondriale sau rezistența la ferroptoză poate preveni cancerul și dacă forma nucleară și modelele genetice pot ajuta la diagnosticarea sau prezicerea cancerului renal în grupuri mai mari de pacienți.
