O nouă moleculă medicamentoasă îmbunătățește selectivitatea țintelor în cancer prin remodelarea proteinelor
O moleculă medicamentoasă recent dezvoltată poate modifica structura unei proteine țintă, facilitând legarea acesteia, conform unui studiu condus de Universitatea din Buffalo, publicat pe 15 septembrie în Angewandte Chemie International Edition.
Molecula, un inhibitor destinat să blocheze activitatea, a intrat inițial în conflict cu o buclă flexibilă din structura unei proteine implicate în cancer, cunoscută sub numele de p38 delta. Această ciocnire ar fi împiedicat, în mod normal, legarea, însă a provocat în schimb o schimbare de formă a buclei, care s-a înfășurat în jurul moleculei, creând un ajustaj neobișnuit de strâns.
Noua moleculă a reprezentat o îmbunătățire de 12.000 de ori în selectivitatea pentru p38 delta și a fost de 110 ori mai potentă decât compușii disponibili anterior.
„De obicei, proiectezi o moleculă pentru a se potrivi țintei. Aici, am proiectat o moleculă care face ca ținta să se adapteze la ea”, afirmă autorul corespunzător, David Heppner, asociat profesor de chimie în cadrul Universității din Buffalo.
Descoperirile pot constitui un punct de plecare pentru dezvoltarea unui nou medicament, inspirând în același timp strategii mai ample de proiectare a medicamentelor care exploatează caracteristici structurale similare.
„În loc să tratăm structura unei proteine țintă ca pe ceva de care să ne ferim, putem gândi cum să facem ca acea structură să lucreze pentru noi”, adaugă Heppner.
Ciocnirea dăunătoare se dovedește a fi benefică.
Proteinele p38 mitogen-activated protein kinases sunt implicate în reglementarea activității celulare și sunt cunoscute pentru dificultățile întâmpinate de moleculele medicamentoase în a se lega de ele.
Primul autor, Nico J. Seidler, a sintetizat mai multe molecule medicamentoase pentru a se lega de acești kinaze în timpul studiilor sale de doctorat în laboratorul lui Laufer la Universitatea din Tübingen. O moleculă s-a remarcat prin selectivitatea sa excepțională pentru p38 delta, dar motivul acestei selectivități rămânea neclar.
Apoi, ca bursier Fulbright în laboratorul lui Heppner, Seidler a realizat studii structurale asupra moleculei. Cristalografia cu raze X a dezvăluit că molecula provoca o schimbare de formă a p38 delta în jurul ei.
„Am descoperit că molecula reușește acest lucru prin ceea ce numim un ‘bump-kink’”, spune Seidler. „O parte a moleculei lovește bucla flexibilă din structura proteinei, provocându-i o îndoitură. Această îndoitură aduce bucla mai aproape de o altă parte a moleculei, permițând proteinei să se înfășoare, sau să se auto-encapsuleze, în jurul moleculei.”
Ciocnirea inițială dintre moleculă și proteină pare să provoace un efect de undă care permite proteinei să se adapteze la moleculă.
„Nouă din zece ori, acest tip de ciocnire nu ar rezulta în legare. De obicei, ar face lucrurile și mai dificile”, afirmă Seidler. „Acesta este un exemplu interesant în care ceva care pare dăunător deschide o întreagă nouă dimensiune.”
Schimbarea structurală a proteinei este posibilă datorită unei aminoacizi distinctive situate departe de locul unde molecula se leagă efectiv. Cunoscută sub numele de histidină 30, această aminoacidă ajută la stabilizarea îndoiturii din buclă.
„Este rar ca o regiune a proteinei, atât de departe de locul de legare, să influențeze legarea”, afirmă Heppner. „De obicei, nu ne-am gândi să exploatăm o aminoacidă atât de departe, dar aici am găsit o modalitate de a o utiliza indirect.”
Metoda neobișnuită de legare a moleculei ajută la explicarea potenței și selectivității sale crescute. Selectivitatea, care măsoară cât de mult se leagă un medicament de ținta sa în comparație cu alte locuri din corp, este crucială pentru minimizarea efectelor secundare toxice.
„Întotdeauna dorim să izolăm locul din corp unde apare boala și să menținem restul corpului neafectat de medicament”, spune Heppner.
Molecula ar putea ajuta cercetătorii să înțeleagă mai bine p38 delta. Această proteină a fost implicată în cancer și alte procese biologice, însă cercetătorii nu au avut o modalitate extrem de selectivă de a o inhiba fără a afecta proteinele înrudite.
„Acum că avem ceva selectiv pentru această țintă, putem înțelege mai bine biologia sa și să ne dăm seama unde ar putea fi utilizată terapeutic”, afirmă Laufer.
Cercetătorii doresc de asemenea să determine dacă strategia de design neobișnuită poate fi aplicată altor ținte medicamentoase. În special, intenționează să investigheze dacă moleculele pot fi proiectate pentru a provoca schimbări structurale similare care să exploateze trăsături distinctive aflate departe de locurile convenționale de legare.
„Este posibil să existe trăsături îndepărtate care au fost ignorate anterior pentru că nu erau considerate ‘drogabile’”, conchide Heppner. „Acum putem începe să ne întrebăm dacă sunt modalități de a profita de acele trăsături pentru a crea medicamente noi sau pentru a îmbunătăți pe cele existente.”
