Tumorile pulmonare afectează sistemul nervos și determină cașexie severă
Cașexia este o afecțiune în care pacienții afectați de cancer sau alte boli cronice devin bolnavi și pierd în greutate.
Această condiție implică adesea simptome cerebrale legate de boală, cum ar fi pierderea apetitului, ceea ce poate conduce la pierderea masei musculare și, adesea, a grăsimii. Deși această stare de slăbiciune poate face pacienții prea fragili pentru a tolera tratamentele sau pentru a fi eligibili pentru studii clinice, cercetătorii afirmă că mulți pacienți sucombă în cele din urmă din cauza cașexiei, în loc de cancer.
În ciuda acestui impact, cașexia nu este bine înțeleasă, iar eforturile de a o trata au fost în mare parte eșuate. O nouă cercetare condusă de cercetători de la NYU Langone Health și Perlmutter Cancer Center a dezvăluit o nouă cale de cauzare a cașexiei legată de cancerul pulmonar, care, dacă experimentele ulterioare se dovedesc de succes, ar putea indica tratamente îmbunătățite.
„Cercetarea noastră arată că tumorile pot cauza cașexie printr-o formă de „hacking” al sistemului nervos, modificând comportamentul alimentar”, a declarat Thales Y. Papagiannakopoulos. „Multe grupuri au studiat modul în care moleculele circulante în corp, în timpul bolilor cronice, cauzează efecte sistemice în organe precum creierul și mușchii. Dar munca noastră arată că comunicațiile pe distanțe scurte între tumori și celulele din apropiere, numite neuroni (care sunt conectate la creier), pot provoca boală și cașexie.”
Publicată în revista Science pe 2 iulie, studiul a stabilit trei modele genetice diferite de cancer pulmonar la șoareci. Fiecare dintre cele trei grupuri a fost proiectat să aibă modificări în codul lor ADN (variante) care semănau cu tiparele observate în subtipurile majore ale cancerului pulmonar uman. Totuși, doar varianta care avea un gen numit LKB1 lipsă a cauzat cașexie la șoareci. Această variantă nu a generat tumori mai mari sau mai numeroase decât celelalte variante, ceea ce i-a făcut pe cercetători să se întrebe dacă tumorile lipsă de LKB1 produceau ceva ce celelalte nu produceau.
Pentru că șoarecii cu tumori lipsă de LKB1 au pierdut atât masă de grăsime, cât și masă musculară din cauza apetitului redus, cercetătorii au schimbat dieta șoarecilor din toate cele trei grupuri într-o dietă bogată în calorii și grăsimi, în încercarea de a încetini pierderea în greutate. Șoarecii cu subtipuri de cancer pulmonar care nu au condus la cașexie au început rapid să câștige în greutate pe dieta bogată în grăsimi. Însă cercetătorii au fost surprinși să observe că cei cu LKB1 inactiv în tumorile lor au mâncat și mai puțin, au pierdut și mai mult în greutate și au început să moară mai repede decât cei care au fost pe dieta originală.
Pentru a înțelege cum dieta bogată în grăsimi agrava cașexia, cercetătorii au colectat lichid din plămânii plini de tumori ai șoarecilor cu tumori lipsă de LKB1 și au măsurat nivelurile de molecule semnalizatoare care ar putea cauza cașexia. Comparativ cu șoarecii cu cancer lipsit de LKB1 pe dieta normală, cei pe dieta bogată în grăsimi aveau niveluri mult mai mari de prostaglandină E2, o moleculă semnalizatoare cunoscută pentru amplificarea inflamației și atragerea celulelor imune către locurile de leziune. Medicamentele antiinflamatoare non-steroidiene (NSAIDs) disponibile fără prescripție medicală, cum ar fi aspirina și ibuprofenul, contracarează durerea și umflarea prin blocarea acțiunii enzimelor care produc prostaglandină E2.
Chiar și pe dieta normală, șoarecii fără LKB1 activ în tumorile lor aveau semnificativ mai multă prostaglandină E2 decât șoarecii cu celelalte variante tumorale, ceea ce indica faptul că prostaglandina E2 era substanța care provoca cașexia pe care tumorile lipsă de LKB1 o produceau. Când cercetătorii au blocat producția de prostaglandină E2, fie genetic, cu ajutorul NSAIDs, fie cu o dietă pe bază de ulei de pește bogată în acizi grași omega-3 antiinflamatori, șoarecii au avut o supraviețuire îmbunătățită și au pierdut mai puțină greutate, chiar și atunci când erau pe dieta bogată în grăsimi.
Deoarece prostaglandina E2 era crescută doar în lichidul pulmonar și nu în sânge, echipa a ipotezat că aceasta exercită efectele sale cauzatoare de cașexie local în plămâni. Studii recente au arătat că, în infecții pulmonare, boala și pierderea apetitului pot fi mediate de semnale locale de prostaglandină E2 către neuronii pulmonari, care pot transmite apoi semnale de la plămâni către creier prin nervul vag. Echipa a blocat capacitatea nervului vag de a semnaliza creierul fie prin tăiere chirurgicală, fie prin suprimarea genetică a nervului vag. Au observat că blocarea semnalizării nervului vag a determinat animalele cu cancer să mănânce mai mult, prevenind simptomul comun al cașexiei. Aceasta a confirmat că semnalizarea prostaglandinei E2, la fel ca în infecțiile pulmonare, putea comunica prin neuronii pulmonari care sunt parte din nervul vag și care acționează asupra creierului pentru a influența comportamentul alimentar.
Deși studiul lor a fost în principal pe modele de șoareci, cercetătorii au analizat și lichidul pulmonar de la pacienți umani cu cancer pulmonar. Au descoperit că prostaglandina E2 era semnificativ mai mare la pacienții cu cașexie, sugerând că aceasta ar putea juca un rol similar la oameni și că intervenția asupra producției sau semnalizării prostaglandinei E2 ar putea îmbunătăți rezultatele pentru pacienții umani cu cașexie.
„Chiar dacă blocarea prostaglandinei E2 nu a micșorat tumorile, a făcut șoarecii mai puternici și mai capabili să tolereze impactul pe care cancerul pulmonar îl avea asupra corpurilor lor”, a spus Papagiannakopoulos. „Sperăm ca cercetarea noastră să ilumineze modalități de a trata cașexia prin blocarea semnalelor dăunătoare către nervul vag și intervenții dietetice, astfel încât să putem ajuta pacienții să fie cât mai puternici posibil în lupta lor împotriva cancerului.”
Această cercetare face parte din activitatea echipei CANCAN, o echipă internațională finanțată prin Cancer Grand Challenges, o inițiativă globală co-fondată de Cancer Research UK și National Cancer Institute. Echipa CANCAN reunește cercetători din diferite discipline pentru a descoperi mecanismele biologice care stau la baza cașexiei cancerului și pentru a identifica noi oportunități de a îmbunătăți rezultatele pentru persoanele care trăiesc cu cancer.
Pentru viitor, Papagiannakopoulos a declarat că el și colaboratorii săi din Cancer Grand Challenge doresc să continue explorarea rolului semnalizării neuronale în cașexie și în alte aspecte ale cancerului.
