Ceasurile biologice specifice sexului evidențiază diferențele de îmbătrânire între femei și bărbați
Cercetătorii au combinat tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM), genetică, proteomică și metabolomică pentru a analiza dacă separarea traiectoriilor de îmbătrânire pe sexe modifică ceea ce ceasurile biologice dezvăluie despre riscurile de boală și declinul cognitiv.
Într-un studiu recent publicat în revista Nature Medicine, cercetătorii au dezvoltat 38 de ceasuri biologice specifice sexului, acoperind 15 sisteme organice. Analizele au inclus date din genetică, proteomică, metabolomică, imagistica prin rezonanță magnetică, date clinice longitudinale și un trial clinic, evidențiind modele de îmbătrânire specifice sexului și organului. Aceste ceasuri au prezis debutul demenței, mortalitatea generală, progresia de la deteriorare cognitivă ușoară (MCI) la boala Alzheimer (AD) și au fost corelate cu traiectele cognitive dependente de sex în cadrul trialului A4 cu solanezumab.
Deși doi indivizi pot avea aceeași vârstă cronologică, vârsta biologică, bazată pe schimbările fiziologice asociate cu îmbătrânirea, poate varia între organe, indivizi și sexe. Bărbații și femeile au o organizare similară a organelor și țesuturilor, dar pot fi diferit susceptibili la dezvoltarea bolilor mai târziu în viață. Cele mai multe ceasuri biologice au fost antrenate pe mostre combinate din ambele sexe. Considerarea variațiilor bazate pe sex ar putea îmbunătăți stratificarea riscurilor.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au explorat influența sexului asupra îmbătrânirii biologice folosind date multimodale obținute din CONSORȚIUL MULTI. Au analizat date genetice, proteomice, metabolomice, imagistică IRM și date clinice pentru a testa dacă modelele de îmbătrânire biologică specifice sexului ar putea prezice debutul demenței, mortalitatea generală și declinul cognitiv.
Au fost analizate diferențele de vârstă biologică derivată din IRM a creierului (MRIBAG) pentru a evalua diferențele bazate pe sex în AD. De asemenea, au fost examinate datele imagistice longitudinale și datele clinice din inițiativa de neuroimagistică AD (ADNI), precum și rezultatele cognitive din studiul preclinical Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s (A4) care investighează solanezumab. Datele din Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) privind IRM-ul creierului și proteomica plasmei au fost utilizate pentru a compara și replica descoperirile de asociere la nivelul proteinelor din Regatul Unit Biobank (UKBB). Regresia LASSO și rețelele neuronale au fost utilizate pentru a deriva ceasurile biologice, în timp ce analizele statistice separate au evaluat rezultatele cognitive și progresia bolii.
În plus, echipa a comparat 16 perechi de diferențe de vârstă biologică specifică organului (BAG) între bărbați și femei, apoi a efectuat studii de asociere pe tot genomul (GWAS) pentru 38 de BAG stratificate pe sexe. Analizele genetice au inclus randomizarea mendeliană bidirecțională între demență și BAG, estimări de ereditate din datele cu polimorfisme de nucleotid unic (SNP), semnături de selecție naturală și evaluări de poligenicitate pentru BAG-uri. Cercetătorii au derivat GWAS-urile BAG din datele UKBB, în timp ce FinnGen și Psychiatric Genomics Consortium (PGC) au furnizat statistici rezumative pentru GWAS-urile de boală pentru analizele de randomizare mendeliană și corelare genetică. Două decenii de date de urmărire a pacienților internați din UKBB au ajutat cercetătorii să evalueze dacă BAG-urile specifice sexului ar putea prezice debutul demenței.
Rezultatele au arătat că ProtBAG hepatic (diferența de vârstă biologică proteomică), MetBAG metabolic (diferența de vârstă biologică metabolomică) și MRIBAG hepatic au fost mai ereditare la femei comparativ cu bărbați. În contrast, MetBAG-ul imunitar, MRIBAG-ul splenice și ProtBAG-ul cutanat au demonstrat o ereditate mai mare la bărbați. În plus, estimările ProtBAG-ului endocrin au arătat o poligenicitate semnificativ mai mare la femei, în timp ce estimările ProtBAG-ului imunitar au prezentat un model opus.
Perechile DE-BAG cu dovezi statistice puternice au evidențiat diferențe bazate pe sex. Cele mai puternice semnale MetBAG pentru AD, tulburările de somn și trăsăturile psihiatrice au fost observate la femei, în timp ce semnalele pentru unele trăsături metabolice și modificările microvasculare legate de diabet au fost mai puternice la bărbați. MetBAG-ul hepatic și digestiv a arătat asociații puternice susținute de MR cu rezultatele cardiometabolice feminine. MetBAG-urile imunitare și endocrine au dominat asociațiile masculine cu sindromul metabolic, anomalii lipoproteinice, hipercolesterolemie, intervenții coronariene și utilizarea statinelor.
Analizele proteomice ale MRIBAG-ului cerebral au arătat semnături proteice stratificate pe sexe. La femei, echipa a găsit o asociere negativă între proteina SLIT și membrana similară NTRK 1 (SLITRK1) și vârsta cerebrală. Au fost identificate opt proteine specifice sexului la bărbați, inclusiv factorul de diferențiere al creșterii 15 (GDF15), proteina de disintegrină și domeniul metaloproteinazei 22 (ADAM22) și proteina similară cu convulsii 6 (SEZ6L).
Estimările MRIBAG-ului splenic au fost asociate cu 46 de proteine, inclusiv biomarkeri inflamatori precum factorul de necroză tumorală (TNF), la bărbați. La femei, asocierile s-au limitat la patru proteine imunomodulatoare: subunitatea integrinică beta-like 1 (ITGBL1), Fas Ligand (FASLG), globulele de grăsime din lapte-factorul EGF 8 (MFGE8) și receptorul 1 pentru activarea naturală a citotoxicității (NCR1). Ceasurile au putut prezice debutul demenței. La femei, un MRIBAG cardiac crescut a prezis hipertensiunea, în timp ce o MetBAG imunitară mai mare a fost asociată cu hipercolesterolemia. BAG-urile digestive și imunitare mai mari au fost de asemenea asociate cu viitorul diabet de tip 2. La bărbați, MetBAG-urile endocrine și metabolice au fost legate de hipercolesterolemie, hipertensiune și diabet.
Ceasurile au prezis, de asemenea, mortalitatea generală. În total, 12 perechi BAG-mortalitate au demonstrat efecte semnificative de creștere a riscului pentru multiple ProtBAG-uri organice și MetBAG-uri imune și metabolice la femei. La bărbați, 14 perechi au arătat modele de risc mai largi, în timp ce MRIBAG-urile splenice și hepatice au demonstrat efecte potențial protective.
MRIBAG-ul cerebral a prezis progresia de la MCI la AD atât la bărbați, cât și la femei, cu asociații mai puternice la femei, dar nu a prezis semnificativ progresia de la statut cognitiv normal la MCI. La bărbați, o creștere cu un standard deviat de vârstă
