Medicamentele GLP-1 pot avea un impact asupra durerii cronice prin intermediul căilor intestin-creier și imune
Cercetătorii analizează cum semnalizarea GLP-1 interacționează cu biologia complexă a durerii cronice, de la metabolitul microbian și microglia spinală, până la studii despre osteoartrită și dureri de cap.
O revizuire recentă publicată în revista Nutrients a evidențiat influența peptidei glucagon-like 1 (GLP-1) și a agonistilor săi (GLP-1 RAs) asupra nocicepției, prin efectele lor asupra microbiomului intestinal și semnalizării axului intestin-creier (GBA).
Concluziile sugerează că GLP-1 oferă semnale paracrine, endocrine și neurocrine care contribuie la reglarea funcțiilor gastrointestinale, metabolice și imune, medind totodată comunicația intestin-creier.
Durerile cronice reprezintă unul dintre cele mai frecvente motive pentru care pacienții caută îngrijiri medicale la nivel global. Sarcina considerabilă asupra sistemului de sănătate și limitările analgezicelor existente stimulează căutarea de noi abordări pentru gestionarea durerii.
Studii recente sugerează că dereglarea GBA și disbioza pot influența sensibilizarea la durere. Semnalizarea microbiană intestinală alterată, inclusiv epuizarea microbilor care produc metaboliti benefici precum acizii grași cu lanț scurt (SCFAs), împreună cu modificările căilor legate de GLP-1, pot contribui la sensibilizarea durerii.
În această revizuire, cercetătorii au explorat legătura dintre microbiomul intestinal, semnalizarea GLP-1RA și durerea cronică. Aceștia au căutat în bazele de date Embase, Web of Science și PubMed de la începuturi până la 30 iunie 2026 pentru experimente preclinice relevante, studii clinice randomizate (RCTs), revizuiri sistematice, meta-analize și studii observaționale.
Inițial, au fost identificate 825 de înregistrări care examinau semnalizarea GLP-1, modificările microbiomului intestinal și rezultatele legate de durere. După eliminarea a 323 de înregistrări duplicate, 502 înregistrări unice au fost analizate, 202 rapoarte complete au fost evaluate, iar 80 de studii au îndeplinit criteriile de eligibilitate.
Sinteza finală a fost realizată pe baza a 97 de referințe, după ce au fost incluse și lucrări fundamentale și contextuale găsite prin căutări în listele de referințe.
Durerile pot apărea din semnalizarea GBA bidirecțională alterată, care implică microbii intestinali, celulele enteroendocrine, sistemele nervoase enterice și vagale, precum și circuitele centrale ale durerii. În răspuns la produsele digestive provenite din proteine, carbohidrați și grăsimi, precum și la metabolitul microbian SCFAs, celulele L enteroendocrine secretă GLP-1.
Receptorii GLP-1 sunt exprimați în astroglia, microglia și neuroni în diverse regiuni ale creierului implicate în procesele metabolice și semnalizarea durerii. Receptorul GLP-1 este reglat în sus în microglia spinală după leziuni ale nervilor periferici și în astroglia și microglia reactive în timpul inflamației.
Odată eliberat, GLP-1 acționează în întregul organism, promovând secreția de insulină de către pancreas, încetinind golirea gastrică și influențând senzația de sațietate și sensibilitatea la durere în creier. Aceste semnale intestin-creier contribuie, de asemenea, la activitatea antiinflamatoare și la funcția barierei intestinale.
Deși durerea cronică este asociată cu o reducere a microbilor care produc SCFA, GLP-1RAs pot îmbogăți acești microbi și pot exercita efecte antiinflamatoare. În celulele microgliale spinală, activarea receptorului GLP-1 promovează expresia IL-10 și semnalizarea β-endorfinei.
Cărările legate de GLP-1R suprimă, de asemenea, semnalizarea inflamatoare, inclusiv activitatea inflammasomului NLRP3, în timp ce peptidele derivate din GLP-1 pot inhiba canalul TRPV1, care detectează durerea, independent de receptorul GLP-1. Acțiunile acestora ajută la reducerea inflamației sistemice și sensibilității la durere.
În experimentele preclinice, multe efecte analgezice ale GLP-1RAs au avut loc independent de modificările glicemiei sau greutății corporale. Agoniștii receptorilor GLP-1 intratecali au ameliorat hipersensibilitatea cauzată de leziuni ale nervilor, formalină, cancer osos și diabet cu 60–90% fără a afecta răspunsurile nociceptive acute.
Există dovezi clinice mai puternice pentru durerile de cap în hipertensiunea intracraniană idiopatică (IIH) și osteoartrita genunchiului. Dovezi preliminare au apărut pentru durerea viscerală, utilizarea redusă a medicamentelor opioide și fibromialgia. Transplantul de microbiotă fecală (FMT) de la pacienți cu fibromialgie a indus durere și modificări metabolomice și imune în șoareci germ-free, în timp ce înlocuirea microbiotei asociate fibromialgiei cu o comunitate sănătoasă a ameliorat durerea în model.
O revizuire sistematică și meta-analiză a constatat o reducere a diversității alfa și a microbilor care produc SCFA, inclusiv Lachnospiraceae, Roseburia și Faecalibacterium prausnitzii, la persoanele cu dureri cronice. Consumul de fibre fermentabile a fost asociat cu o creștere a abundenței acestor taxe microbiene, evidențiind influența dietei asupra nocicepției prin semnalizarea GBA.
GLP-1RAs, dezvoltate în principal pentru diabetul de tip 2 și obezitate, pot remodela microbiomul intestinal și pot exercita efecte analgezice asupra diverselor fenotipuri de durere. În cadrul studiului STEP 9, desfășurat pe parcursul a 68 de săptămâni și implicând 407 persoane, terapia cu 2.4 mg de semaglutidă a îmbunătățit scorurile de durere ale osteoartritei cu aproape 42 de puncte, comparativ cu 28 de puncte în cazul placebo. Utilizatorii de semaglutidă au raportat, de asemenea, o pierdere mai mare în greutate, o funcție îmbunătățită și o utilizare redusă a medicamentelor analgezice.
Un studiu randomizat separat, implicând 156 de participanți, a constatat că liraglutida a produs o pierdere modestă în greutate, dar nu a îmbunătățit durerea de genunchi, lăsând contribuțiile relative ale pierderii în greutate și mecanismelor analgezice directe incerte. Studiile observaționale au corelat utilizarea GLP-1RA cu riscuri mai scăzute de osteoartrită a genunchiului și înlocuire.
Într-un mic studiu randomizat de fază 2, exenatida a redus presiunea intracraniană într-un mod independent de greutate, fără modificări ale indicelui de masă corporală pe parcursul tratamentului.
Studii deschise și meta-analize au identificat reduceri ale zilelor cu dureri de cap și îmbunătățiri asociate la persoanele cu IIH. Terapiile bazate pe GLP-1 pot influența durerea prin mecanisme legate de intestin, așa cum sugerează reducerile durerii raportate de pacienții cu sind
