Efectele medicamentelor GLP-1 asupra inimii devin mai greu de prezis
Pe măsură ce dezvoltatorii de medicamente combină activitatea GLP-1 cu ținte metabolice suplimentare, cercetătorii descoperă diferențe importante între modul în care tratamentele experimentale acționează asupra inimii șoarecilor și oamenilor.
Un raport recent publicat în revista Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology a discutat despre co-agonistii receptorului de peptide glucagon-like 1 (GLP-1R) și efectele lor asupra sistemului cardiac.
GLP-1 și agonistii receptorului GLP-1 (GLP-1RAs) au atras un interes semnificativ din partea cercetătorilor. GLP-1, un hormon incretin, induce secreția de insulină în pancreas și reduce golirea gastrică. La niveluri ridicate ale glucozei în sânge, GLP-1 stimulează secreția de insulină și inhibă eliberarea de glucagon din pancreas. Exenatida a fost primul GLP-1RA aprobat pentru utilizare clinică, ulterior fiind dezvoltate derivate cu timpi de înjumătățire mai lungi.
În continuare, eforturile s-au concentrat pe dezvoltarea co-agonistilor GLP-1R, adică a celor care acționează și asupra receptorului glucagonului (GCGR), receptorului polipeptidului insulinotropic dependent de glucoză (GIPR) sau altor receptori. Studiile sunt în curs de desfășurare pentru a investiga riscurile și beneficiile GLP-1RAs și co-agonistilor GLP-1R în insuficiența cardiacă.
Therapies bazate pe GLP-1R au demonstrat o scădere a evenimentelor cardiovasculare majore în rândul pacienților cu sau fără diabet de tip 2 (T2D), în timp ce efectele cardiovasculare ale noilor co-agonisti rămân în investigare. De asemenea, există sugestii privind efecte cardiace directe, inclusiv creșterea forței de contracție, dar autorii subliniază că aceste efecte pot fi benefice sau dăunătoare și pot avea implicații aritmice. În prezentul raport, cercetătorii au rezumat co-agonistii emergenți GLP-1R și efectele lor cardiace.
CT-388, sau enicepatida, este un agonist peptidic unimolecular la GIPR și GLP-1R, având eficiență similară la ambii receptori. Stimularea GLP-1R și GIPR poate crește forța de contracție în preparate atriale umane izolate. CT-388 a demonstrat o reducere a greutății corporale și a glucozei plasmatice, precum și o creștere a insulinei plasmatice, atât la oameni, cât și la animale. S-a raportat că aceasta crește frecvența cardiacă și reduce tensiunea arterială sistolică (SBP) la pacienți, indicând efecte cardiace directe/indirecte.
CT-868 este un agonist peptidic hibrid unimolecular la GIPR și GLP-1R. Este mai eficient în reducerea greutății la șoareci și are un efect mai lung de reducere a glucozei decât GLP-1RA selectiv, liraglutida. Un studiu clinic a raportat reduceri ale glucozei din sânge și ale greutății corporale, îmbunătățiri ale hemoglobinei glicozilate (HbA1c) și creșteri ale nivelurilor de insulină plasmatică cu CT-868 administrat o dată pe zi la pacienții cu T2D; în plus, s-au observat variații minore ale frecvenței cardiace și reduceri ale SBP și DBP.
Efinopegdutida este un agonist dual GCGR/GLP-1R bazat pe o secvență modificată a peptidei endogene oxyntomodulin, care stimulează fiziologic acești receptori. A fost eficient în reducerea greutății, dar nu a reușit să normalizeze parametrii metabolici. Efinopegdutida a fost mai eficientă decât semaglutida în reducerea grăsimii hepatice la pacienți. Reducerile SBP și DBP, precum și creșterile frecvenței cardiace, au fost mai mari cu efinopegdutida decât cu semaglutida, aceste diferențe fiind cele mai evidente la începutul tratamentului.
Pemvidutida, alt agonist dual GCGR/GLP-1R, are o potență similară la ambii receptori. La șoareci, pemvidutida a redus greutatea corporală, inflamația și fibroza. La pacienți, s-a raportat că aceasta a redus greutatea corporală, conținutul de grăsime hepatică, SBP și DBP, fără a afecta frecvența cardiacă. Un studiu a constatat că pemvidutida a crescut proporția pacienților care au obținut rezoluția MASH comparativ cu placebo.
MAR723 este primul agonist triplu la GIPR, GLP-1R și GCGR, și un precursor pentru retatrutide și alți agenți. Este mai potent decât peptidele endogene și are o afinitate similară pentru cei trei receptori. La șoareci cu knockout pentru GIPR, GLP-1R sau GCGR, un studiu a raportat că secreția de insulină indusă de MAR723 a fost mediată în principal prin agonismul său la GLP-1R. Deoarece retatrutide poate crește forța de contracție în preparate cardiace umane, autorii prezic că MAR723 ar putea exercita un efect similar.
În plus, MAR423 este un medicament investigational și o formă modificată a MAR723. MAR423 a fost găsit că reduce greutatea corporală și stimulează frecvența cardiacă la șoareci. La oameni, MAR423 a fost găsit că induce pierdere în greutate. Frecvența cardiacă a fost, de asemenea, mai mare la oamenii care au utilizat MAR423 într-o manieră dependentă de timp și concentrație. Efocipegtrutide este un alt agonist triplu aflat în investigare în faza 2b la pacienții cu MASH. La fel ca analogul său, retatrutide, autorii se așteaptă să crească forța contracției cardiace, dar acest lucru nu a fost testat direct în preparatele cardiace umane.
Tesaglitazar este un agonist dual al receptorilor activatori ai proliferării peroxizomilor-alpha (PPARα) și -gamma (PPARγ), dezvoltat inițial pentru tratamentul T2D, dar a fost abandonat după apariția efectelor secundare. Un studiu ulterior a legat tesaglitazar de un GLP-1RA și a arătat îmbunătățiri în controlul glucozei la animale. Această nouă moleculă a fost, de asemenea, mai eficientă decât componentele sale individuale.
GLP-1RA/tesaglitazar ar putea induce efecte cardiace prin GLP-1R, dar acest lucru necesită teste experimentale. Amycretin este un agonist dual la receptorul amilino și GLP-1R, și s-a demonstrat că induce pierdere în greutate. Efectul său direct asupra forței de contracție în preparate cardiace umane izolate nu a fost testat încă. Autorii prezic că componenta sa GLP-1 ar putea crește forța de contracție, în timp ce componenta sa amilină ar putea contribui puțin la acest efect.
În concluzie, dezvoltarea agonistilor la GLP-1R și la receptori suplimentari ar putea oferi beneficii clinice. Există diferențe marcante între specii în ceea ce privește efectele cardiace acute; preparatele cardiace umane pot fi mai sensibile la aceste medicamente decât cele ale șoarecilor. Astfel, absența unei răspunsuri cardiace la noii agenți la șoareci nu implică neapărat că aceeași reacție ar lipsi la oameni.
Autorii avertizează de asemenea că rezultatele experimentelor acute pot
