Cercetătorii de la Mount Sinai au identificat modul în care gena Alzheimer afectează vasele de sânge
Cercetătorii de la Mount Sinai au descoperit cum gena APOE4, cel mai puternic factor de risc genetic pentru boala Alzheimer, dăunează vaselor de sânge din creier și contribuie la acumularea proteinelor anormale asociate cu bolile neurodegenerative.
Studiile, publicate în revistele Cell și Cell Stem Cell, identifică mecanisme de boală care ar putea fi reversibile și demonstrează cum o nouă platformă de țesut cerebral uman derivat din celule stem poate accelera descoperirea mecanismelor și dezvoltarea terapeutică.
Boala Alzheimer este o afecțiune progresivă a creierului care afectează treptat memoria, gândirea și comportamentul, având un impact asupra a peste 7 milioane de adulți vârstnici din Statele Unite. Deși se știa de mult că vasele de sânge din creier se deteriorează în timpul bolii, în special la persoanele cu APOE4, mecanismele subiacente rămâneau neclare. Drept urmare, daunele cerebrovasculare au fost adesea considerate o consecință tardivă a bolii Alzheimer, nu un proces care contribuie activ la progresia acesteia.
În studiul publicat în Cell pe 24 septembrie, cercetătorii de la Mount Sinai au combinat seturi de date existente pentru a crea un atlas transcriptomic de celule unice al vaselor de sânge din creierul uman. Această hartă detaliată a activității genelor în rândul celulelor care formează și susțin vasele de sânge a permis echipei să investigheze modul în care APOE4 promovează degenerarea cerebrovasculară.
Au descoperit că APOE4 determină pericitele, celule care în mod normal stabilizează vasele de sânge mici și ajută la menținerea barierei hematoencefalice, să se transforme în celule asemănătoare miofibroblastelor, care formează cicatrici. Această tranziție a promovat fibroză vasculară și a crescut acumularea de amiloid în jurul vaselor, creând condiții care pot compromite fluxul sanguin și pot promova neurodegenerarea. În mod important, blocarea semnalizării TGF-β, o cale implicată în comunicarea celulară și remodelarea țesuturilor, a restabilit acoperirea pericitelor și a redus atât fibroză, cât și amiloid vascular. Echipa a replicat această descoperire la șoarecii îmbătrâni APOE4, demonstrând că degenerarea cerebrovasculară asociată cu APOE4 poate fi terapeutic reversibil.
Daunele aduse vaselor de sânge din creier nu sunt doar o consecință tardivă a bolii Alzheimer; acestea reprezintă un proces biologic activ cauzat de APOE4, care poate fi reversibil. Aceste descoperiri dezvăluie noi ținte terapeutice pentru păstrarea funcției vasculare și limitarea acumulării de amiloid.
„Arătăm că APOE4 transformă celulele de suport ale vaselor de sânge în celule care produc cicatrici, cauzând acumularea de amiloid sau proteine anormale în jurul vaselor de sânge din creier. Prin experimentele noastre, am reușit să blocăm acest proces de acumulare a proteinelor, dezvăluind posibile noi opțiuni de tratament terapeutic și strategii pentru protejarea circulației cerebrale la persoanele cu un risc genetic ridicat pentru boala Alzheimer”, a declarat Joel W. Blanchard, PhD, autor corespunzător, profesor asociat de neuroștiințe și biologie celulară și medicină regenerativă la Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
Studiul a folosit miBrains, țesut cerebral uman tridimensional dezvoltat de echipa Mount Sinai și derivat din celule stem pluripotente induse, pentru a modela caracteristicile esențiale ale țesutului cerebral uman și ale rețelei sale vasculare. Laboratorul Blanchard a integrat modele preclinice, țesut cerebral uman postmortem, date transcriptomice și miBrains. Fiecare sistem a validat și extins descoperirile din celelalte. Această abordare a permis echipei să recreeze evenimentele care duc la patologiile vasculare observate în țesutul cerebral uman postmortem, să definească mecanismele subiacente și să testeze rapid potențiale terapii.
În studiul din Cell Stem Cell, laboratorul Blanchard a folosit miBrains pentru a investiga modul în care APOE4 promovează acumularea proteinelor anormale în bolile neurodegenerative. Astfel de acumulări de proteine sunt un semn distinctiv al tulburărilor, inclusiv boala Alzheimer și boala Parkinson, însă studiul modului în care se dezvoltă în creierul uman viu este extrem de dificil. miBrain oferă o fereastră către aceste procese inaccesibile în mod normal în țesutul cerebral complex, asemănător cu cel uman.
miBrains conțin toate tipurile principale de celule găsite în creierul uman, inclusiv neuroni, celule gliale de susținere, celule producătoare de mielină și celule care formează vasele de sânge. La fel ca în creierul uman, miBrains care poartă APOE4 acumulează niveluri mai mari de alfa-sinucleină anormală, o proteină asociată în general cu demența cu corpi Lewy și boala Parkinson. Deși are o semnificație clinică largă, mecanismele celulare care cauzează acumularea de alfa-sinucleină au fost slab înțelese.
Experimentele au arătat că APOE4 determină acumularea de colesterol în astrocite, celule de suport cu roluri esențiale în menținerea sănătății creierului. Acest exces de colesterol afectează sistemul de eliminare a deșeurilor lizozomale al astrocitelor, reducând capacitatea lor de a descompune alfa-sinucleină. Proteina se agregă și se răspândește la neuroni, conducând la depuneri de proteine dăunătoare. Descoperirile identifică metabolismul colesterolului în astrocite și funcția lizozomală ca ținte terapeutice promițătoare pentru boala Alzheimer și boala Parkinson.
Modelul miBrain a permis cercetătorilor să studieze, în țesut complex asemănător cu cel uman, modul în care factorii de risc genetic, cum ar fi APOE4, promovează acumularea de proteine dăunătoare asociate cu bolile neurodegenerative. Aceștia au identificat o succesiune de evenimente care leagă APOE4 de acumularea de lipide în astrocite, de eliminarea afectată a alfa-sinucleinei și de depunerile toxice de proteine, indicând metabolismul lipidic și căile de eliminare a deșeurilor celulare ca posibile ținte terapeutice.
„Un avans important al tehnologiei noastre este că miBrains cu compoziții celulare definite și factori asociați cu boli pot fi criopreserve”, a declarat Louise Mesentier-Louro, PhD, profesor asistent de neuroștiințe și biologie celulară și medicină regenerativă la Icahn School of Medicine at Mount Sinai. „Această capacitate îmbunătățește reproducibilitatea și scalabilitatea modelării bolilor complexe și susține dezvoltarea și validarea mai eficientă a medicamentelor.”
„La Mount Sinai, creăm și criopreservăm miBrains din pacienți. Acest lucru va permite studii personalizate despre cum se dezvoltă bolile neurodegenerative și cum ar putea răspunde indivizii la terapii. Prin facilitarea testării timpurii și mai eficiente a terapiilor potențiale, platforma miBrain ar putea ajuta la reducerea decalajului dintre descoperirile din laborator și tratamentele pentru o gamă largă de tulburări.”
