Inflamația provocată de mitocondrii ce scurg substanțe stimulează creșterea agresivă a cancerului pancreatic
Cercetătorii de la The Wistar Institute și specialiștii clinici de la Helen F. Graham Cancer Center & Research Institute, parte a ChristianaCare, au descoperit o vulnerabilitate în cancerul pancreatic care ar putea fi folosită în scop terapeutic.
Un nou studiu, publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, evidențiază modul în care mitocondriile defectuoase din celule declanșează un proces ce generează inflamație. De asemenea, cercetătorii au demonstrat că celulele canceroase devin atât de dependente de această inflamație pentru a crește, încât, fără ea, mor.
„Descoperirea este promițătoare deoarece sugerează că blocarea căii numite TLR3/TRAF6 ar putea reprezenta o țintă terapeutică nouă pentru cancerul pancreatic”, a declarat Dario Altieri, M.D., președinte și CEO al The Wistar Institute, director al Ellen și Ronald Caplan Cancer Center și profesor distins Robert și Penny Fox. Aceasta este prima dată când acest mecanism a fost identificat ca având un rol în cancer, a adăugat el.
„A fost cunoscut faptul că mitocondriile pot elibera ARN dublu catenar și genera inflamație, dar nu în contextul cancerului și nu ca un factor de dezvoltare a cancerului”, a explicat Altieri. „La fel, această pereche de molecule, TLR3 și TRAF6, erau cunoscute ca senzori pentru ARN dublu catenar, dar din nou, nu în cancer. Așadar, aceasta ar putea fi o țintă terapeutică pentru cancerul pancreatic, unde avem o nevoie urgentă de ținte terapeutice, dar poate și pentru alte tipuri de cancer.”
Pacienții cu cancer pancreatic au în continuare opțiuni foarte limitate, iar prognosticurile sunt adesea devastatoare. Descoperirea este deosebit de interesantă deoarece indică o vulnerabilitate reală în cancerul în sine – una pe care am putea să o exploatăm terapeutic.
Cancerul pancreatic este una dintre cele mai agresive și letale forme de cancer, cu puține opțiuni de tratament. Acesta rămâne extrem de rezistent la tratamente și este, de obicei, descoperit prea târziu, când se află deja în stadiul metastatic. Majoritatea pacienților au un prognostic foarte slab.
Mitocondriile sunt organite găsite în celule care transformă nutrienții în energie. Studii anterioare au arătat că multe celule tumorale au mitocondrii sărace în o proteină structurală importantă numită Mic60. Aceste mitocondrii sunt grav deteriorate, dar rămân prezente în celulă. Cercetătorii au descoperit că aceste „mitocondrii fantomă” devin hub-uri puternice pentru semnalizarea inflamației, dar nu înțelegeau de ce.
Studiul recent ajută la elucidarea acestui mister.
Mitocondriile normale și sănătoase sunt închise într-o membrană. Însă, cercetătorii au descoperit că în mitocondriile lipsă de Mic60, acea membrană devine defectuoasă și începe să scurgă. ARN-ul dublu catenar iese din mitocondrii în celula înconjurătoare. Sistemul de avertizare intern al celulei confundă acest lucru cu un semn că celula este infectată.
Cercetătorii au identificat două proteine care acționează ca senzori, detectând ARN-ul dublu catenar și activând o reacție inflamatorie masivă, a spus Altieri. Celulele canceroase folosesc apoi această inflamație pentru a crește.
Este important de menționat că echipa a descoperit că cancerul devine atât de „dependent” de inflamație, încât ajunge să depindă de aceasta nu doar pentru creștere, ci și pentru supraviețuire. Când au fost utilizate medicamente pentru a bloca proteinele senzor, celulele canceroase au murit, în timp ce celulele sănătoase au supraviețuit. Într-un model murin, această abordare a oprit creșterea tumorilor de cancer pancreatic.
Altieri a spus că descoperirea a fost o surpriză.
„Ideea că reducerea unei proteine structurale ar putea avea un rol în deteriorarea mitocondriilor și transformarea acestora în hub-uri pentru semnalizarea răspunsului la stres, ceea ce ar traduce o reacție inflamatorie foarte puternică – asta a fost complet neașteptat”, a spus el. „Nu aveam idee că aceasta era o posibilitate.”
Următorul pas pentru cercetători este să afle mai multe despre modul în care Mic60 deteriorează membrana mitocondrială pentru a elibera ARN dublu catenar, inițiind procesul inflamator – și dacă acest mecanism poate fi oprit. De asemenea, ei doresc să continue investigarea și dezvoltarea unui inhibitor TLR3/TRAF6 ca potențială terapie pentru cancer.
