Inimile donatorilor vârstnici au arătat semne de rejuvenare la beneficiarii tineri
Inimile transplantate din donatori vârstnici au demonstrat o tendință de a se adapta la vârsta biologică a receptorilor, ceea ce sugerează că unele inimile mai vechi ar putea dobândi un profil molecular mai tânăr în corpurile celor tineri.
Un studiu recent a arătat că inimile transplantate din donatori vârstnici prezintă semne de rejuvenare biologică atunci când sunt implantate în receptori tineri.
Frecvența transplanturilor de inimă este în continuă creștere la nivel mondial, în mare parte datorită creșterii populației îmbătrânite. În Statele Unite, numărul receptorilor cu vârste de 65 de ani sau mai mult a crescut cu 127% între 2010 și 2021.
Există un decalaj semnificativ între oferta de organe donatoare și cererea pentru transplant, ceea ce limitează accesul la această procedură salvatoare. Pentru a depăși această criză, s-au depus eforturi considerabile în căutarea unor metode de extindere a pool-ului de organe transplantabile.
Deși nu există o limită de vârstă superioară oficială pentru donatorii de inimă, se recomandă ca donatorii să aibă sub 45 de ani, iar puține programe de transplant acceptă inimile de la donatori mai în vârstă de 50 de ani. Pe măsură ce programele de transplant caută să extindă pool-ul de donatori, inimile sunt din ce în ce mai mult transplantate între donatori și receptori de vârste diferite, o situație denumită transplant heterocronic.
Recent, dovezile sugerează că un organism mai în vârstă ar putea experimenta rejuvenare celulară în urma expunerii la sângele și factorii sistemici ai unui organism mai tânăr. Având în vedere că procedurile de transplant heterocronic implică expunerea unui organ la un mediu sistemic cu vârste diferite, este posibil să se producă un schimb de caracteristici de îmbătrânire între donatori și receptori.
O echipă de cercetători de la Brigham and Women’s Hospital și Harvard Medical School a caracterizat consecințele biologice ale transplantului heterocronic de inimă, realizând profiluri multiomice și analizând biomarkerii avansați ai îmbătrânirii pentru a explora modul în care vârsta biologică a unei inimi transplantate este modificată în interiorul corpului receptorului.
Cercetătorii au realizat o serie de transplanturi heterocronice folosind un model de șoarece pentru transplant cardiac heterotopic, în care șoarecele receptor își păstrează propria inimă, iar o a doua inimă de la donator este conectată la artera carotidă și vena jugulară.
La patru până la șase luni după transplant, au analizat biomarkerii de metilare a ADN-ului pentru a evalua modul în care mediul sistemic afectează inima transplantată și modificările induse de transplant în organele native ale șoarecelui.
Rezultatele au arătat că vârsta biologică a inimii transplantate este semnificativ influențată de vârsta receptorului. În mod specific, ceasurile de metilare a ADN-ului au prezis că inimile mai tinere transplantate în receptori mai în vârstă erau biologic mai vechi decât vârsta donatorului, în timp ce inimile mai vechi transplantate în receptori mai tineri prezentau semnături moleculare consistente cu rejuvenarea biologică.
În ceea ce privește efectul inimii transplantate asupra organelor native ale receptorului, analiza a arătat că vârsta biologică a inimii, ficatului și sângelui receptorului a rămas în mare parte neschimbată după transplant.
O analiză suplimentară a modificărilor induse de transplant în nivelurile de metilare a ADN-ului la niveluri individuale de CpG a arătat modificări anti-îmbătrânire în inimile mai vechi transplantate în receptori mai tineri și modificări pro-îmbătrânire în inimile mai tinere transplantate în receptori mai în vârstă. Rezultate similare au fost observate și în secvențierea transcriptomică.
Analiza de îmbogățire funcțională a datelor transcriptomice a indicat că modificările observate în vârsta biologică a inimilor transplantate sunt asociate cu procese inflamatorii, interferonice și mitocondriale. Traducerea mitocondrială, fosforilarea oxidativă și transportul de electroni respiratori au arătat în special modificări puternice în direcții opuse, în funcție de decalajul de vârstă.
Cercetătorii au testat dacă acest model se aplică și oamenilor, analizând mostre de biopsie cardiac arhivate de la 11 receptori de transplant, ale căror diferențe de vârstă între donator și receptor au variat între -24 și +50 de ani. Datele umane au arătat un model similar, cu vârsta biologică estimată a inimilor transplantate asociată cu vârsta receptorului.
Pentru a explora relevanța clinică a adaptării vârstei biologice, cercetătorii au analizat rezultatele detaliate cardiace ale sute de receptori la un an după transplant. Rezultatele au arătat că vârsta receptorului a fost asociată cu mai multe rezultate funcționale, în special cu măsurile capacității de exercițiu. Aceste descoperiri oferă suport clinic pentru dovezile moleculare ale asimilării vârstei biologice observate atât la animale, cât și la oameni.
Studiul sugerează că mediul sistemic al receptorului influențează puternic vârsta biologică a inimii transplantate. De asemenea, se raportează că vârsta biologică a implanturilor heterocronice este afectată semnificativ de vârsta receptorului; cu toate acestea, efectul reciproc asupra vârstei biologice sistemice a receptorului este minim.
În ansamblu, rezultatele studiului susțin conceptul că procesul de îmbătrânire este asociat cu acumularea treptată de daune celulare și moleculare în timp. Observarea efectului de asimilare a vârstei biologice atât la animale, cât și la oameni sprijină ipoteza că modularea vârstei biologice mediată de mediu sistemic este un fenomen profund conservat în rândul speciilor.
Rezultatele analizei căilor transcriptomice subliniază că căile mitocondriale și metabolice ar putea constitui mecanismele de bază ale modificărilor observate ale vârstei biologice, deși rolul lor cauzal rămâne de stabilit.
Cercetătorii avertizează că mai multe întrebări rămân. Experimentele pe șoareci au utilizat transplanturi heterotopice între animale genetic înrudiți, ceea ce nu reproduce pe deplin transplantul cardiac uman sau răspunsurile imune asociate acestuia. De asemenea, analiza moleculară umană a fost limitată la mostre de biopsie de la 11 pacienți, în timp ce analiza clinică mai amplă a evaluat rezultatele doar la un an după transplant. Prin urmare, studii pe termen lung vor fi necesare pentru a determina dacă rejuvenarea aparentă persistă și dacă se traduce în rezultate clinice îmbunătățite.
Împreună, rezultatele studiului oferă direcții potențiale pentru viitoarele protocoale de alocare a organelor pentru transplant, care ar putea aborda criza critică a organelor transplantabile.
