Studiu dezvăluie o cauză genetică comună a tulburărilor neurodezvoltării la copii
Un studiu genetic de amploare a descoperit o cauză recesivă surprinzător de comună a tulburărilor neurodezvoltării, evidențiind modul în care modificările ascunse ale unui gen de ARN mic pot perturba dezvoltarea creierului și deschide noi căi pentru diagnosticare și consiliere familială.
Recent, un grup de cercetători a identificat și caracterizat tulburările neurodezvoltării recesive cauzate de variante bialelice în gena RNU2-2, investigând totodată caracteristicile lor clinice și moleculare. Studiul a fost publicat în revista Nature Genetics.
Tulburările neurodezvoltării afectează milioane de copii la nivel mondial, ducând adesea la provocări cognitive, comportamentale și fizice pe tot parcursul vieții. Deși multe cazuri rămân fără o explicație genetică, progresele în secvențierea ADN-ului au relevat că, chiar și ARN-urile mici non-codante, cum ar fi ARN-ul nuclear mic (snRNA), joacă un rol esențial în dezvoltarea creierului.
Splicing-ul ARN-ului necesită asistența ARN-urilor non-codante; prin urmare, acestea sunt cruciale pentru funcția generală a ARN-ului. Posibilitatea ca modificările în procesul de splicing să contribuie la dezvoltarea bolii nu a fost studiată pe scară largă până acum.
Este esențial să se identifice modul în care modificările în genele ARN non-codante pot influența tulburările neurologice, pentru a oferi clinicienilor instrumente de diagnosticare și pentru a ghida dezvoltarea terapeutică viitoare. Există o lacună semnificativă în cunoștințele referitoare la baza genetică a bolilor, iar cercetările suplimentare sunt necesare pentru a o completa.
În cadrul studiului, cercetătorii au realizat o cercetare genetică de amploare folosind date din Proiectul 100.000 Genomi (100KGP), Serviciul de Medicină Genomică (GMS) și Biblioteca Națională de Cercetare Genomică (NGRL). Analiza a inclus 14.805 indivizi cu tulburări neurodezvoltării și 52.861 de controale fără astfel de condiții.
O metodă statistică, evaluarea bayesiană a implicării variantelor în bolile mendeliene (BeviMed), a fost aplicată pentru a identifica variante rare asociate cu boala. Cercetătorii au analizat variantele genei RNU2-2 folosind modele dominante și recesive. Tehnicile de phasing au fost utilizate pentru a determina dacă variantele au apărut pe același cromozom (cis) sau pe cromozomi diferiți (trans), permițând identificarea cazurilor bialelice.
Variantele au fost clasificate în funcție de probabilitatea de a cauza boala. Seturi de date independente din Rețeaua Bolilor Nediagnosticate (UDN), Programul Pacienților Nediagnosticați (UPP) și participanții de la Centrul Medical Erasmus (Erasmus MC) au fost de asemenea analizate pentru a confirma rezultatele. Fenotipurile clinice au fost evaluate conform termenilor din Ontologia Fenotipurilor Umane (HPO). În plus, datele de secvențiere a ARN-ului din sângele integral al participanților selectați au fost analizate pentru a determina nivelurile de expresie genică și pentru a investiga mecanismele moleculare de bază ale tulburării.
Studiul a identificat dovezi statistice puternice pentru o legătură între variantele bialelice în gena RNU2-2 și o tulburare neurodezvoltării recesive. Un factor log Bayes de 18,2 a susținut modelul de moștenire recesivă, indicând o asociere robustă. Cercetătorii au identificat 18 cazuri de probanți de încredere (nivel 1), cu 5 frați afectați suplimentari, și 13 cazuri de probanți de încredere mai scăzută (nivel 2).
Examinările clinice au arătat un pattern central comun de simptome, mai degrabă decât o prezentare complet uniformă, majoritatea indivizilor afectați având dizabilitate intelectuală, întârziere globală în dezvoltare și crize. Tulburările convulsive au fost prezente în peste 90% din cazurile de nivel 1 din cohorta 100KGP; întârzierea în dezvoltare și caracteristicile neurologice asociate au fost de asemenea comune în rândul indivizilor afectați.
Printre descoperirile diagnostice suplimentare se numără anomalii electroencefalografice, deficiențe motorii și anomalii scheletice, inclusiv microcefalie. Replicarea în cadrul cohortelor independente a confirmat și mai mult aceste constatări. Noi cazuri din seturi de date internaționale au prezentat profiluri genetice și clinice similare, întărind fiabilitatea asocierii. De asemenea, s-a observat că indivizii care purtau doar o variantă nu au prezentat simptome raportate de tulburări neurodezvoltative, ceea ce susține caracterul recesiv al bolii.
La nivel molecular, secvențierea ARN-ului a relevat o reducere dramatică de peste 90% a expresiei alelelor mutate RNU2-2 în indivizii afectați. Totuși, purtătorii au arătat o compensație parțială prin creșterea expresiei alelei normale. Aceasta sugerează că boala apare dintr-un mecanism de pierdere a funcției, mai degrabă decât dintr-o acumulare toxică a funcției. Modelarea structurală a prezis că variantele patogene compromit structurile critice în formă de buclă ale ARN-ului U2-2, implicând un rol esențial pentru această secvență în funcția spliceozomului.
Aceaste disfuncții sunt prezise să afecteze aspecte ale splicing-ului ARN-ului, un proces esențial necesar pentru exprimarea corectă a genelor. Totuși, defectele de splicing nu au fost detectate consistent și ar fi putut fi omise din cauza specificității țesutului sau a numărului limitat de mostre disponibile.
Această tulburare este probabil una dintre cele mai prevalente tulburări neurodezvoltative recesive identificabile actualmente prin secvențiere, reprezentând aproximativ 10% din toate familiile cu o tulburare neurodezvoltativă recesivă care poate fi diagnosticată în prezent prin secvențiere, fiind aproximativ 60% la fel de frecventă ca sindromul ReNU asociat genei RNU4-2. În plus, s-a demonstrat că este prevalentă atât în populațiile consanguine, cât și în cele non-consanguine, sugerând că ar putea fi o cauză importantă și subrecunoscută a bolii în diverse populații.
Mutatiile bialelice în gena RNU2-2 reprezintă o cauză semnificativă și anterior subestimată a tulburărilor neurodezvoltării recesive. Această descoperire subliniază rolul vital al ARN-ului non-codant în bolile umane și faptul că perturbarea mecanismelor de splicing ale ARN-ului poate provoca deficiențe neurologice semnificative. Identificarea unei condiții relativ comune, diagnosticabile genotipic, are implicații importante pentru mediul clinic, inclusiv consilierea genetică, diagnosticarea timpurie și, potențial, consilierea genetică preconcepțională sau prenatală în familiile afectate.
