Cercetătorii au descoperit un nou regulator proteic al diferențierii celulelor stem musculare
Cercetători de la Leibniz Institute on Aging—Fritz Lipmann Institute (FLI) din Jena și BTU Cottbus-Senftenberg au identificat un regulator proteic necunoscut anterior al diferențierii celulelor stem musculare.
Când fibrele musculare noi se dezvoltă din aceste celule, proteina leiomodin 1 (LMOD1) este activată într-o etapă timpurie. În absența LMOD1, formarea fibrelor musculare este semnificativ afectată; dimpotrivă, când producția sa este crescută, formarea fibrelor musculare noi este accelerată. Studiul, publicat în „eLife”, arată de asemenea că LMOD1 interacționează cu enzima SIRT1, care joacă un rol esențial în diferențiere. Aceste descoperiri oferă noi perspective asupra bazei moleculare a regenerării musculare și ridică întrebări noi despre cum aceste procese se schimbă odată cu înaintarea în vârstă.
Mușchii scheletici au capacitatea de a se regenera după o leziune, proces care depinde de celulele stem musculare. În mușchii sănătoși, aceste celule sunt predominant într-o stare de quiescență. Totuși, după o leziune, ele sunt activate, încep să se prolifereze și apoi se dezvoltă în celule musculare scheletice specializate (diferențiere). Aceste celule fuzionează între ele sau cu fibrele musculare existente, generând astfel fibre musculare noi sau reparate. Întregul proces este crucial pentru repararea și regenerarea țesutului muscular scheletic. Totuși, capacitatea de regenerare scade odată cu înaintarea în vârstă. Bolile pot de asemenea afecta formarea fibrelor musculare noi. Mecanismele moleculare exacte care determină momentul în care o celulă stem musculară trece din starea sa de repaus în diferențiere sunt încă doar parțial înțelese. Aceasta este zona în care studiul recent publicat în „eLife” intervine.
O echipă de cercetare a investigat schimbările care au loc în profilul proteic general al unei celule stem musculare pe măsură ce aceasta devine o celulă musculară scheletică diferențiată.
Cercetătorii au folosit proteomica bazată pe spectrometrie de masă pentru a analiza peste 6.000 de proteine în celule musculare primare de șoarece la diferite etape de diferențiere. Această metodă le-a permis să identifice nu doar proteinele prezente, ci și să urmărească modul în care nivelurile lor s-au schimbat în timpul dezvoltării celulelor musculare.
„O proteină în special ne-a atras atenția deoarece nivelurile sale s-au schimbat drastic chiar la începutul procesului de diferențiere”, a declarat un cercetător.
Proteina leiomodin 1 (LMOD1) face parte dintr-un grup de așa-numite nucleatoare de actină și ajută la construirea de noi filamente de actină. Actina este un component important al citoscheletului, cadrul dinamic care oferă formă celulelor și este implicat în numeroase procese de mișcare, creștere și remodelare. Totuși, rezultatele studiului au arătat că LMOD1 are aparent funcții suplimentare, deoarece nivelurile sale cresc devreme în timpul diferențierii celulelor musculare și influențează dacă aceste celule pot forma cu succes fibre musculare noi.
Pentru a determina dacă LMOD1 este necesară pentru formarea musculară sau apare doar în paralel cu aceasta, cercetătorii au redus specific cantitatea de proteină în celulele musculare primare. Reducerea nivelurilor de LMOD1 a dus la o afectare semnificativă a formării mio tuburilor, precursorii fibrelor musculare noi. Ca urmare, a avut loc o acumulare de celule care nu au finalizat cu succes procesul de diferențiere, ceea ce a dus la formarea unor structuri mai scurte, cu mai puține nuclee celulare. În contrast, producția crescută de LMOD1 a condus la formarea semnificativ mai rapidă a fibrelor musculare noi. Celulele au format mio tuburi complet diferențiate mai devreme, care erau de asemenea mai lungi și conțineau mai multe nuclee celulare. Analizele proteomice au confirmat că, în aceste condiții, celulele au adoptat un model molecular caracteristic al formării timpurii a mușchilor. Această corelație a fost de asemenea demonstrată într-un organism viu: după o leziune musculară, nivelul de LMOD1 a crescut în mușchiul regenerant dintr-un model de șoarece. În faza timpurie a regenerării fibrelor musculare, proteina a fost clar detectabilă acolo. Astfel, rezultatele oferă dovezi clare că LMOD1 sprijină activ diferențierea mio genetică.
Un alt rezultat a fost deosebit de interesant. LMOD1 aparent nu acționează singură, ci interacționează cu SIRT1, o enzimă care, printre alte funcții, reglează activitatea proteinelor și genelor și este deja cunoscută pentru rolul său în diferențierea celulelor musculare. Cercetătorii au putut demonstra că LMOD1 și SIRT1 interacționează între ele și că LMOD1 influențează distribuția spațială a SIRT1 în interiorul celulei. Această relație este deosebit de pronunțată chiar la începutul diferențierii. Când expresia LMOD1 este crescută, distribuția SIRT1 se schimbă: proporția de SIRT1 din nucleu scade. „Studiul nostru astfel conturează o nouă imagine: LMOD1 nu este doar un component al citoscheletului, ci pare să joace un rol în reglarea programului genetic al diferențierii celulelor musculare prin controlul distribuției spațiale și activității SIRT1”, explică un cercetător.
Deosebit de relevant pentru cercetarea îmbătrânirii este observația că nivelurile de proteină LMOD1 au fost găsite a fi ridicate în celulele stem musculare ale șoarecilor în vârstă. Aceasta ridică o întrebare importantă: ar putea reglementarea alterată a LMOD1 contribui la schimbările legate de vârstă în celulele stem musculare? Aceste schimbări se petrec în timpul unei etape de viață în care capacitatea mușchilor de a se regenera scade treptat. „Studiul nostru extinde înțelegerea noastră asupra modului în care celulele stem musculare își controlează programul de formare a fibrelor musculare noi”, afirmă un alt cercetător. „Pentru cercetările viitoare, întrebările cheie sunt de ce nivelurile de LMOD1 se schimbă în mușchii îmbătrâniți și ce consecințe au aceste schimbări pentru capacitatea regenerativă a celulelor stem musculare. De asemenea, ar trebui investigat dacă mecanismul observat joacă un rol comparabil în mușchii umani.” Rezultatele oferă astfel o nouă piesă de puzzle pentru înțelegerea îmbătrânirii mușchilor scheletici. Pe termen lung, acestea ar putea ajuta la înțelegerea cauzelor moleculare ale declinului regenerării musculare în vârstnicie și la identificarea unor ținte potențiale pentru strategii viitoare de menținere a sănătății musculare.
