Buck Institute și Georgetown conduc un studiu asupra modificărilor proteinelor dăunătoare înainte de apariția bolii
O echipă de cercetare, co-liderată de Buck Institute for Research on Aging și Universitatea Georgetown, a primit o finanțare de până la 51,7 milioane de dolari din partea Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) pentru a prezice cum se pliază greșit proteinele cauzatoare de boli înainte de a se produce daune ireversibile și pentru a utiliza aceste predicții în dezvoltarea de diagnostice și tratamente inovatoare.
Proiectul, care se va desfășura pe parcursul a patru ani, are ca scop găsirea de noi metode de detectare, încetinire și tratare a bolilor neurodegenerative și cancerului, cu un accent inițial pe boala Alzheimer și sarcomul Ewing.
Modificările și agregarea proteinelor sunt asociate cu boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică (ALS), unele tipuri de cancer și alte condiții cronice și degenerative. Multe dintre proteinele implicate au fost considerate „nedrogabile” deoarece nu au forme stabile și site-uri de legare pe care majoritatea medicamentelor sunt concepute să le vizeze.
În prezent, cercetătorii pot captura imagini ale acestor proteine, dar adesea doar după ce s-au aglomerat, și nu pot prezice în mod fiabil cum se vor comporta pe măsură ce condițiile din interiorul celulei se schimbă sau când aceste schimbări devin dăunătoare.
Pentru a aborda aceste provocări, echipa SEEDS (Sequence-to-disease: Environment-aware Ensembles of Disordered proteins at Scale), un consorțiu de cercetare integrat co-liderat de Priyanka Joshi, PhD, de la Georgetown și Chuankai (Kai) Zhou, PhD, de la Buck Institute, reunește expertiză în știința proteinelor, inteligența artificială, modelare computațională, cancer și neuroștiință pentru a crea o platformă care să reducă bolile cauzate de proteinele pliate greșit. Echipa include cercetători din 9 instituții academice și 7 parteneri din industrie.
Proteinele studiate sunt denumite proteine intrinsec dezordonate (IDP). Spre deosebire de multe proteine care adoptă structuri tridimensionale relativ stabile, IDP-urile formează multe forme diferite. Condițiile din interiorul celulei, inclusiv aciditatea, aglomerarea moleculară, metalele, metabolitele și modificările chimice, pot influența formele pe care le iau și comportamentul lor. Această flexibilitate le permite IDP-urilor să îndeplinească funcții importante în celulele sănătoase, dar le face extrem de dificile de înțeles și de țintit atunci când apar probleme.
Scopul este de a trece de la descrierea acestor proteine una câte una la prezicerea comportamentului lor în funcție de secvență și mediu, și de a transforma aceste predicții în modalități de a detecta și, în cele din urmă, de a preveni schimbările care duc la boli. Este important ca echipa să coreleze predicțiile computaționale cu măsurători experimentale, testând comportamentul proteinelor în condiții diferite, mai degrabă decât să se bazeze doar pe modele computerizate.
Instrumentele AI, cum ar fi AlphaFold, au transformat știința proteinelor învățând din zeci de ani de date acumulate despre structurile proteinelor. Totuși, cercetătorii nu dispun de aceeași abundență de informații structurale pentru proteinele intrinsec dezordonate, spune Zhou, făcând mult mai dificilă construirea de modele care să prezică comportamentul lor. SEEDS își propune să ajute la închiderea acestei lacune prin dezvoltarea de noi metode de studiu a acestor proteine și cartografierea comportamentului lor la o scară fără precedent.
„Ne propunem să descoperim principiile care determină când aceste proteine rămân în ansambluri funcționale sănătoase și când încep să se schimbe spre stări asociate bolii”, afirmă Zhou, profesor asistent la Buck Institute. „În cele din urmă, această muncă ar putea să ne permită să detectăm și, potențial, să redirecționăm schimbările conformaționale dăunătoare înainte ca acestea să conducă la daune celulare ireversibile.”
Central în acest efort este înțelegerea modului în care mediul unei proteine influențează comportamentul său.
Putem recunoaște când o proteină se îndreaptă spre o direcție dăunătoare înainte de a ajunge acolo și, dacă da, putem schimba cursul său? Această întrebare a unit echipa.
Joshi compară provocarea cu învățarea gramaticii unei limbi: cercetătorii trebuie să examineze proteinele la scară, în timp ce studiază unele suficient de atent pentru a înțelege cum se schimbă comportamentul lor în funcție de context. Prin combinarea inteligenței artificiale ghidate de fizică cu experimente care testează și rafinează predicțiile modelului, echipa speră să descopere gramatica moleculară care leagă secvența proteinelor și mediul lor de comportament. „Vrem să prindem sămânța înainte de a crește în boală”, spune Joshi.
SEEDS face parte din programul BIOmolecular Grammar for protein Aggregation Modulation and Intervention (BIOGAMI) al ARPA-H. BIOGAMI se concentrează pe cele mai timpurii etape ale disfuncției proteinelor, înainte ca acestea să se plieze greșit sau să se aglomereze și să cauzeze daune durabile celulelor. Programul folosește ideea unei „gramatici” moleculare. Dacă cercetătorii pot învăța regulile care guvernează comportamentul proteinelor flexibile și dezordonate, ar putea în cele din urmă să prezică și să influențeze ce se întâmplă atunci când acest comportament începe să se schimbe. BIOGAMI este condus de Shannon Greene, PhD, manager de program ARPA-H.
SEEDS reunește două echipe de cercetare complementare, INTREPID de la Georgetown și SHIFT de la Buck Institute, pentru a genera datele necesare instruirii inteligenței artificiale să recunoască regulile care guvernează aceste proteine și să prezică comportamentul lor. Echipele vor aborda această provocare din direcții diferite: una aprofundând, cealaltă extinzând.
La Buck Institute, SHIFT (Structural Characterization of Intrinsically Disordered Regions at Scale) va aduce o viziune de ansamblu la efort prin cartografierea diferitelor forme, dependente de context, pe care regiunile intrinsec dezordonate le pot lua pe o gamă largă de proteine umane. Această viziune de amploare are scopul de a revela modele pe care studiile individuale de proteine nu le pot capta.
La Georgetown, INTREPID (INTegRated Environment-aware Prediction Engine for Intrinsically Disordered Protein Pathology) va examina în profunzime modul în care secvența unei proteine și mediul celular afectează gama de forme pe care aceasta le poate adopta și comportamentul său. Cercetătorii vor combina măsurători experimentale de înaltă capacitate și înaltă rezoluție, calculul și inteligența artificială, cu un accent deosebit pe tau și EWS::FLI1, proteine implicate în boala Alzheimer și sarcomul Ewing, respectiv, studiind proteinele din sisteme purificate prin țesut uman.
Împreună, INTREPID și SHIFT vor genera date complementare pentru a descifra gramatica moleculară care leagă secvența proteinelor și mediul de comportament.
