Cercetătorii identifică un nou factor autoimun care influențează repararea ADN-ului în cancerul pediatric
O echipă de oameni de știință din Norvegia a descoperit dovezi ale unui nou mecanism, anterior necunoscut, în dezvoltarea cancerului la copii: aceștia par să producă o cantitate neobișnuită de anticorpi aberanți împotriva componentelor care formează mașinăria de reparare a ADN-ului, un set divers de sute de proteine care identifică și corectează daunele sau erorile din genom.
Această descoperire semnificativă ar putea deschide calea pentru screeningul precoce al copiilor mici, cu speranța de a preveni în cele din urmă dezvoltarea unor astfel de cancere pediatrice în anii adolescenței.
„Am demonstrat că mulți copii cu diverse tipuri de cancer au anticorpi împotriva unor proteine de reparare a ADN-ului proprii. De asemenea, am arătat că acești ‘autoanticorpi’ pot pătrunde în celule vii și se pot lega de aceste proteine esențiale, inhibându-le activitatea”, a declarat Dr. Ola Myklebost, autor corespunzător al studiului și profesor emerit de oncologie moleculară la Universitatea din Bergen.
Studii recente arată că cancerele pediatrice, precum leucemia, mielomul, neuroblastomul și osteosarcomul, diferă de cele adulte prin cauze, localizare, tip și răspuns la terapie. Comparativ cu adulții, copiii au avut mai puțin timp pentru a acumula daune canceroase la nivelul ADN-ului din cauza expunerii la factori de stres de mediu, stil de viață și îmbătrânire. Astfel, cancerele pediatrice au tendința de a avea mai puține mutații decât cele adulte și apar din celule mai puțin mature, cum ar fi celulele stem sau celulele progenitoare.
Serguienko, Myklebost și colegii au caracterizat ‘proteomul’ – ansamblul proteinelor exprimate – în probele de tumoră și sânge de la 175 de adulți și copii cu sarcom sau leucemie limfoblastică acută, colectate între 2014 și 2017 prin intermediul studiului NoSarC, Biobanca Norvegiană pentru Cancerul Infantil și Biobanca pentru Cercetarea Cancerului a Spitalului Universitar din Oslo. Aceste probe au fost comparate cu cele de la persoane sănătoase, cum ar fi donatorii de sânge și copiii implicați în Studiul de Creștere din Bergen sau care vizitau o clinică din Bergen.
Rezultatele au arătat că, comparativ cu tinerii adulți și persoanele mai în vârstă, copiii cu vârste între 2 și 19 ani care aveau cancer pediatric prezentau un număr mult mai mare de anticorpi de clasă IgG împotriva proteinelor de reparare a ADN-ului circulând în sângele lor. Acești autoanticorpi au vizat în principal RAD52, NUMA1, ALKBH7, APBB1, UNG și MGMT, toate fiind gene cheie implicate în repararea ADN-ului, dar care nu erau semnificativ mutate în aceste cancere.
Aceste autoanticorpi ar putea explica de ce acești copii au dezvoltat cancer? Pentru a afla, oamenii de știință au analizat probele selectate de la 59 de copii de vârstă școlară care au participat la studiile pe termen lung ‘Avon Longitudinal Study of Parents and Children’ și ‘Born in Bradford’. Jumătate dintre acești copii au dezvoltat cancer câțiva ani mai târziu (dar înainte de vârsta de 30 de ani), în timp ce cealaltă jumătate nu a făcut acest lucru.
„Deși această cohortă este mică, a fost cea mai bună pe care am putut-o găsi la nivel internațional”, a spus Myklebost. „Chiar și așa, am reușit să demonstrăm că, într-adevăr, copiii care au dezvoltat cancer ulterior (în medie la șase ani după recoltarea probelor de sânge) aveau de aproximativ opt ori mai multe șanse decât colegii lor sănătoși să aibă anticorpi împotriva cel puțin unui antigen esențial implicat în repararea ADN-ului.”
Autorii au formulat ipoteza că țintirea proteinelor de reparare a ADN-ului de către acești autoanticorpi ar putea oferi un fenotip asemănător cu ceea ce observăm pentru proteinele înrudite cu variante ereditare defecte care cauzează o predispoziție la cancer. Când pătrund într-o celulă sau în nucleu, acestea ar putea să se lege și să imobilizeze sau să inhibe direct proteinele vizate, împiedicând astfel repararea normală a ADN-ului. O astfel de reparare slăbită ar putea, la rândul său, să cauzeze cancerul pediatric.
În mod crucial, în experimentele de urmărire, oamenii de știință au demonstrat că acești autoanticorpi pot pătrunde în celule, în special în faza în care celulele își încheie creșterea și se pregătesc să se divizeze. În interiorul celulei, aceștia par să se concentreze pe organela TIGER, un loc unde se produc și se modifică factori de transcripție și alte proteine esențiale, cu o durată de viață scurtă.
„[Aceste rezultate] împreună oferă un mecanism plauzibil pentru creșterea daunelor celulare care ar putea conduce la dezvoltarea cancerului”, au concluzionat autorii.
Dar ce ar putea declanșa producția de anticorpi împotriva proteinelor normale de reparare a ADN-ului? „Acestea ar putea fi declanșate de infecții, prin reacții încrucișate cu unele proteine microbiene sau prin supra-stimularea răspunsului imun, sau printr-o anumită dezechilibrare în toleranța imună”, a ipotezat Myklebost.
Rezultatele indică imediat posibilitatea de a efectua screeninguri pentru a detecta orice predispoziție autoimună la cancer la copii, cu scopul de a preveni progresia acestora către boală sau de a o detecta devreme.
„În prezent, investigăm efectul anticorpilor pacienților asupra reparării mutațiilor induse în celule cultivate. În cele din urmă, sperăm să clonăm celulele albe din sânge care secretesc astfel de autoanticorpi și să testăm pentru eventualele efecte cancerigene la șoareci pentru a ne dovedi ipoteza”, a mai adăugat Myklebost.
