Cercetarea identifică un mecanism comun pentru mutațiile canceroase frecvente
O familie de mutații întâlnite la aproximativ 20% din cancerele umane stimulează malignitatea prin modificarea accesibilității genelor pentru o proteină de reglare specifică, conform unui studiu realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine.
Studiul, publicat pe 28 octombrie în revista Nature, s-a concentrat pe un complex proteic numit complexul BAF, care reglează activitatea genelor în nucleu. Mutațiile în genele care codifică subunitățile acestui complex sunt prezente în tumori variate, precum limfomul, cancerul mamar, cancerul ovarian și cancerul hepatic, dar mecanismul comun care le leagă a fost greu de identificat. În cadrul studiului, cercetătorii au demonstrat că aceste mutații BAF permit efectiv remodelarea extinsă a arhitecturii tridimensionale a ADN-ului de către o proteină numită CTCF. Aceasta schimbă activitatea genelor într-o direcție care favorizează malignitatea, însă eliminarea CTCF într-un model animal inversează efectul.
Aceste descoperiri contribuie la stabilirea unui mecanism unificator pentru una dintre cele mai comune clase de mutații canceroase și identifică CTCF și proteinele sale partenere ca ținte terapeutice potențiale în aceste cancere.
Dr. Darko Barisic, coautor al studiului, a subliniat importanța acestor descoperiri, menționând: „Provocarea pentru noi a fost să găsim un efect potențial promotor al cancerului care să apară în diverse tipuri de celule și modele tisulare.”
Colaboratorii coautori ai studiului sunt Dr. Cem Meydan și Dr. Ari Melnick. De asemenea, cercetătorii de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center și The Rockefeller University au contribuit la cercetare.
Complexul BAF are multiple subunități, fiind codificat de mai mult de douăzeci de gene la oameni. De-a lungul anilor, cercetătorii au încercat să înțeleagă mecanismele mutațiilor asociate cu cancerul, analizându-le efectele în tipuri specifice de celule sau țesuturi. Dr. Barisic a declarat: „Am folosit multiple modele animale și celulare de deficiență BAF și am găsit un astfel de efect: pierderea funcției BAF a dus la deschiderea structurii ADN-ului la numeroase locații din genom, permițând unei proteine de reglare a genelor, numită CTCF, să se lege la acele locații.”
Dr. Meydan a adăugat: „În mod normal, ne gândim la complexul BAF ca la un factor care face ADN-ul mai accesibil, așa că ne așteptam ca pierderea sa să aibă efectul opus. În schimb, pierderea sa a făcut ADN-ul mai accesibil pentru CTCF, având efecte surprinzător de ample.”
CTCF acționează de obicei ca un marcator de limită, împărțind ADN-ul în vecinătăți separate și controlând care gene pot comunica cu care proteine de reglare. Când complexul BAF este pierdut, legarea CTCF crește la mii de locații din genom, provocând o remodelare extinsă a buclelor și pliurilor tridimensionale ale ADN-ului. Aceste modificări perturbă contactele normale între gene și elementele care le reglează, alterând activitatea genelor într-un mod care conduce la o diviziune celulară mai rapidă.
În modelele de șoarece și datele pacienților umani, echipa a găsit dovezi care confirmă rolul CTCF în cancerele cu mutații BAF, inclusiv dovezi că perturbările CTCF sunt asociate cu rezultate mai bune pentru pacienți.
Cercetătorii au demonstrat că alte două complexe proteice, cunoscute sub numele de PBAF și ISWI, funcționează ca parteneri esențiali ai CTCF, astfel încât eliminarea lor blochează de asemenea efectele mutațiilor BAF. Rezultatele sugerează astfel că CTCF, PBAF și ISWI ar putea fi ținte pentru terapii viitoare în cancerele cu mutații BAF.
Dr. Barisic a declarat: „Investigăm în prezent în detaliu ce face această câștigare extinsă a CTCF asupra genomului și sperăm să găsim în curând un medicament care să blocheze acest proces.”
