O nouă strategie valorifică o vulnerabilitate genetică ascunsă în mai multe tipuri de cancer
Cercetătorii au descoperit o vulnerabilitate surprinzător de comună în diverse tipuri de cancer și au început să dezvolte compuși medicamentoși pentru a o exploata, într-un studiu realizat de investigatori de la Weill Cornell Medicine.
Rezultatele sugerează posibilitatea unui tratament eficient, cu efecte secundare minime, care ar putea beneficia mulți pacienți cu cancer colorectal, mamar și alte tipuri de cancer.
Noua strategie vizează o cale de semnalizare numită calea WNT, al cărei hiperactivitate este frecvent întâlnită în cancere, sporind malignitatea prin multiple mecanisme. Țintirea semnalizării WNT fără a afecta celulele normale a fost o provocare notorie. Totuși, în studiu, publicat pe 2 noiembrie în Nature Chemical Biology, cercetătorii au descoperit că multe celule canceroase sunt deficiente în una dintre cele două enzime redundante care susțin WNT. Au demonstrat că țintirea selectivă a celeilalte enzime reduce semnalizarea WNT în aceste celule, fără a afecta celulele sănătoase.
Deși mai este mult de lucru, până acum aceasta pare a fi un exemplu rar de utilizare a geneticii celulelor tumorale pentru a le viza, lăsând celulele normale neafectate.
Dr. Lukas Dow, autor senior al studiului și profesor de biochimie în medicină la Sandra și Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine.
Primul autor al studiului a fost Dr. Jill Zimmerman, doctorand la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, în timpul studiului.
Hiperactivitatea căii WNT este observată în aproape toate cancerele colorectale, în mai mult de jumătate dintre cancerele mamare și în proporții semnificative de cancere hepatice, pulmonare, prostatice, cutanate, osoase și ginecologice. O strategie anti-WNT a fost să se vizeze un set de enzime numite „tankyrase”, denumite TNKS1 și TNKS2. Totuși, inhibarea acestor enzime poate afecta și celulele sănătoase, iar inhibitorii experimentali ai tankyrase au avut efecte secundare limitative în primele studii clinice.
Cu câțiva ani în urmă, însă, Dr. Dow și echipa sa au descoperit o vulnerabilitate comună în cancerele conduse de WNT, care a fost ascunsă la vedere.
„Am dat peste asta din întâmplare”, a spus Dr. Dow. „Am început să reducem TNKS1 și TNKS2 independent, pentru a înțelege cum diferă rolurile lor biologice, și am observat că în unele celule canceroase era suficient să reducem doar TNKS2 pentru a observa un efect asupra semnalizării WNT.”
Pe măsură ce se dezvoltă, majoritatea cancerelor suferă de deleții mari de ADN, iar cercetătorii au realizat că una dintre cele mai comune astfel de deleții elimină gena pentru TNKS1. Acest lucru nu dăunează celulelor canceroase, deoarece TNKS2 este în continuare prezent și îndeplinește aceeași funcție. Însă, aceasta conferă acestor celule canceroase o vulnerabilitate selectivă la pierderea TNKS2, astfel încât un medicament care inhibă doar TNKS2 ar putea slăbi sau distruge aceste celule canceroase, lăsând celulele sănătoase care conțin TNKS1 neafectate.
Echipa a confirmat viabilitatea conceptului utilizând tehnici genetice pentru a suprima selectiv TNKS2, apoi a început să dezvolte o moleculă medicamentoasă care să facă același lucru.
Dezvoltarea unui inhibitor TNKS2 care să aibă un efect minim asupra TNKS1 a fost o provocare reală, având în vedere că site-urile active ale TNKS1 și TNKS2 sunt practic identice. Însă, cu ajutorul unor chimiști computaționali și medicinali colaboratori, echipa a reușit în cele din urmă să conceapă un design eficient bazat pe ceea ce era cunoscut despre structurile ușor diferite ale celor două enzime. Screening-ul compușilor creați conform acestei strategii de design a dus la identificarea unui compus care inhibă TNKS2 de aproximativ 30 de ori mai mult decât TNKS1. În teste efectuate în vase de laborator, compusul a restricționat creșterea celulelor canceroase care prezentau pierderi parțiale sau totale de TNKS1, fără a afecta creșterea celulelor cu o cantitate normală de TNKS1.
Laboratorul Dow speră acum să dezvolte un compus de generație următoare care va avea proprietăți mai bune de tip „medicament”, folosind modele structurale detaliate ale TNKS1 și TNKS2 dezvoltate la finalul studiului. Dacă un astfel de compus va avea rezultate bune în teste preclinice complete, cercetătorii speră să-l ducă în studii clinice.
„Targetarea căii WNT în cancer fără efecte secundare a fost o provocare timp de decenii, dar ne propunem să schimbăm acest lucru”, a spus Dr. Dow.
