Cercetătorii de la UCLA identifică o strategie eficientă pentru îmbunătățirea terapiei cu T-celule inginerizate
Cercetătorii de la UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center au descoperit o nouă strategie promițătoare pentru a întări celulele imunității care luptă împotriva cancerului, ceea ce ar putea îmbunătăți eficiența imunoterapiilor ce utilizează celulele imune ale pacientului pentru a ataca cancerul.
Studiul, publicat în Frontiers in Immunology, a constatat că activarea temporară a unei proteine numite p53, cunoscută pentru rolul său în prevenirea cancerului, a ajutat celulele imune să dezvolte caracteristici asociate cu răspunsuri imune de lungă durată. Celulele tratate au arătat semne mai puține de epuizare, au avut rezerve energetice mai mari și au fost mai eficiente în distrugerea celulelor de melanom în laborator.
Aceste descoperiri sugerează că adăugarea unui medicament în timpul pregătirii celulelor imune inginerizate ar putea oferi o metodă relativ simplă de a îmbunătăți terapiile existente cu T-celule, fără a necesita modificări genetice suplimentare.
Terapia cu T-celule inginerizate, inclusiv terapia cu receptori de antigen chimerici (CAR) și terapia cu receptori de T-celule (TCR), a revoluționat tratamentele pentru anumite tipuri de cancere de sânge și este tot mai mult investigată pentru tumorile solide.
Aceste tratamente implică colectarea celulelor imune ale pacientului, modificarea lor genetică în laborator pentru a recunoaște cancerul și apoi reinfuzarea acestora în pacient pentru a ataca tumorile.
În ciuda succesului lor, una dintre cele mai mari provocări este epuizarea T-celulelor, care apare atunci când celulele imune își pierd treptat capacitatea de a se multiplica și de a ataca tumorile după expunerea repetată la cancer. Procesul de pregătire a acestor celule pentru tratament poate, de asemenea, să le facă să se maturizeze prea repede, diminuându-le șansele de supraviețuire și eficiență pe termen lung.
Cercetătorii de la UCLA au investigat dacă activarea temporară a p53, cunoscută sub numele de „gardianul genomului” datorită rolului său în prevenirea cancerului, ar putea îmbunătăți dezvoltarea și funcționarea celulelor T.
Deși p53 a fost studiat pe larg pentru capacitatea sa de a împiedica celulele deteriorate să devină canceroase, rolul său în reglementarea celulelor T umane este mai puțin înțeles.
Pentru a testa abordarea, echipa a colectat celule T umane și le-a tratat cu navtemadlin, un medicament experimental care blochează o altă proteină numită MDM2, care de obicei controlează nivelurile de p53. Prin blocarea MDM2, medicamentul crește activitatea p53.
Cercetătorii au comparat celulele tratate și cele netratate pentru a determina cum a influențat medicamentul dezvoltarea, producția de energie și capacitatea de a lupta împotriva cancerului.
De asemenea, echipa a modificat genetic celulele T pentru a recunoaște o proteină prezentă pe anumite celule de melanom și a testat cât de eficient au distrus celulele canceroase în experimentele de laborator. Folosind echipamente de imagistică specializate, cercetătorii au monitorizat celulele timp de aproape șapte zile.
Cercetătorii au descoperit că activarea temporară a p53 în timpul pregătirii celulelor T umane a ajutat la producerea de celule imune mai bine echipate pentru a lupta împotriva cancerului. Celulele tratate au fost mai susceptibile să devină celule T de memorie centrală, care au o capacitate mai mare de a supraviețui și de a se multiplica atunci când întâlnesc din nou ținta lor. De asemenea, ele au arătat semne moleculare mai puține de epuizare, sugerând că ar putea fi mai bine echipate să-și mențină eficiența în timp.
Celulele au avut, de asemenea, rezerve energetice mai mari și au fost mai predispuse să producă două proteine importante în lupta împotriva cancerului, interferon-gamma și granzyme B, care ajută celulele imune să coordoneze un atac și să distrugă celulele canceroase.
Cel mai important, atunci când cercetătorii au testat celulele T inginerizate împotriva celulelor de melanom, cele pregătite cu navtemadlin au fost semnificativ mai eficiente în distrugerea celulelor canceroase decât cele netratate. Celulele tratate au început să elimine celulele canceroase mai eficient după aproximativ 40 de ore și și-au menținut avantajul pe parcursul experimentului. Ele au arătat, de asemenea, o activitate mai bună în lupta împotriva cancerului fără a necesita interleukină-2 suplimentară, o proteină utilizată frecvent pentru a susține creșterea și supraviețuirea T-celulelor.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că cantitatea de medicament utilizată a fost importantă. La concentrații mai mici, navtemadlin a promovat dezvoltarea celulelor T de memorie sănătoase fără a reduce semnificativ numărul total de celule viabile. Concentrațiile mai mari, însă, au provocat moartea unui număr mai mare de celule, subliniind necesitatea de a controla cu atenție activarea p53.
Aceste descoperiri sugerează că activarea temporară a p53 în timpul pregătirii celulelor T inginerizate ar putea oferi o nouă metodă de îmbunătățire a imunoterapiei pentru cancer. În loc să dezvolte un tratament complet nou sau să introducă modificări genetice suplimentare, cercetătorii ar putea integra un medicament precum navtemadlin în procesele existente de fabricație pentru a produce celule imune mai bine echipate să lupte împotriva cancerului.
Aceasta este una dintre primele studii care leagă p53, una dintre cele mai studiate proteine în biologie, de epuizarea T-celulelor la oameni. Deși p53 este cunoscut de mult pentru rolul său în prevenirea cancerului, descoperirile noastre sugerează că ar putea juca, de asemenea, un rol important în ajutarea celulelor imune să își mențină capacitatea de a lupta împotriva cancerului.
