Nouă abordare hormonală pentru tratamentul țintit al lupusului
Cercetătorii de la Universitatea din California, Riverside, și City of Hope au descoperit o nouă strategie pentru tratamentul lupusului sistemic eritematos (SLE), o boală autoimună în care sistemul imunitar atacă țesuturile sănătoase.
Prin țintirea unui dezechilibru în receptorii pentru hormonul prolactină din celulele imune responsabile de boală, echipa a reușit să reducă moleculele inflamatorii și celulele imune dăunătoare, păstrând în același timp celulele sănătoase.
Prolactina funcționează ca o moleculă de semnalizare în multe țesuturi ale organismului. Dovezile clinice anterioare au asociat hormonul cu lupusul, însă mecanismele din spatele acestei relații nu erau clare. Studiul, publicat în Experimental and Molecular Medicine și realizat pe celule umane și modele animale, subliniază un rol important al unei forme specifice a receptorului de prolactină în lupus.
Ameae Walker a explicat că receptorii de prolactină sunt produși în două varietăți principale: lungi și scurte. Ambele forme se leagă de prolactină prin regiuni identice din exteriorul celulelor, dar generează semnale diferite în interiorul acestora.
„În celulele imune ale pacienților cu lupus, balanța este înclinată spre forma lungă”, a spus ea. „Receptorul de prolactină de formă lungă nu este un mutant; este o formă perfect normală a receptorului. Dar expresia sa și raportul său cu forma scurtă sunt anormale în celulele imune patogene din lupus.”
Pentru a corecta acest dezechilibru, echipa a dezvoltat oligomeri de modulație a splice-ului (secvențe scurte de ADN sintetic) pentru a modifica modul în care celulele produc receptorii de prolactină. Aceste molecule interferează cu procesarea ARN-ului mesager al receptorului și împiedică celulele să producă forma lungă a receptorului, permițând în același timp continuarea producției formelor scurte, esențiale pentru țesuturile sănătoase, inclusiv pentru creier și ficat.
„Această abordare ar putea oferi un avantaj față de antagoniști și anticorpi, care nu pot distinge între cele două isoforme ale receptorului, deoarece regiunile lor extracelulare sunt identice”, a adăugat Walker.
Lupusul se dezvoltă atunci când sistemul imunitar produce autoanticorpi care atacă propriile țesuturi ale organismului, declanșând inflamația și potențial deteriorând organele. Boala afectează pacienții diferit, însă implicarea rinichilor este frecventă și poate avea consecințe grave. Cercetătorii au constatat că tratamentul lor a redus daunele renale în modelele animale.
Aceasta sugerează că reechilibrarea isoformelor receptorului de prolactină ar putea controla activitatea bolii și reduce riscul de deteriorare a organelor.
Conform lui Walker și Swaminathan, prevenirea deteriorării organelor fără a suprima celulele imune sănătoase ar reprezenta un avans terapeutic semnificativ. Tratamentul actual pentru lupus suprimă părți largi ale sistemului imunitar, lăsând pacienții vulnerabili la infecții și alte complicații. Medicamentele care reduc secreția de prolactină din glanda pituitară ajută doar unii pacienți, deoarece multe alte țesuturi produc hormonul.
„Inițial, nu înțelegeam rolurile diferite ale celor două tipuri de receptori de prolactină”, a spus Swaminathan. „Dacă țintirea doar a tipului lung ar putea preveni deteriorarea rinichilor la pacienții cu lupus, ar putea reprezenta un avans major. Deoarece rezultatele noastre rămân preclinice, sunt necesare validări și teste suplimentare înainte ca această abordare să poată fi evaluată la pacienți.”
Până la începerea studiilor clinice, tratamentul trebuie să fie produs și testat conform standardelor riguroase de fabricație, control al calității și reglementare. Walker și Swaminathan caută un partener din industrie pentru a avansa oligonucleotidele de modulație a splice-ului prin testare preclinică și revizuire reglementară.
Colaborarea dintre Walker și Swaminathan a început printr-un grant al Inițiativei de Cercetare Biomedicală City of Hope–UC Riverside (CUBRI). Aceasta a fost ulterior finanțată printr-un premiu MERIT de la Institutul Național al Cancerului și prin premii de la Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-Scheletice și ale Pielii, Concern Foundation, Prevent Cancer Foundation, American Society of Hematology și Universitatea din California Drug Discovery Consortium.
UCR deține patentul original pentru oligonucleotidul de modulație a splice-ului receptorului de prolactină de formă lungă. O aplicație de follow-up în așteptare, cu Walker și Swaminathan ca inventatori, acoperă utilizarea acestuia pentru a trata și preveni tulburările celulelor B, inclusiv lupusul.
